王蔚 沈宏萍 王麗

【摘要】本文總結(jié)活血化瘀藥物治療急性腦出血的作用機(jī)制，包括抗自由基損傷，改善腦缺血缺氧;降低興奮性氨基酸（EAA）毒性;抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等，為臨床應(yīng)用活血化瘀藥治療腦出血急性期提供參考。

【關(guān)鍵詞】腦出血急性期;活血化瘀;作用機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R277.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.14..02

腦出血為內(nèi)科急危重癥，近年來(lái)許多學(xué)者在對(duì)該病的治療中提倡急性期運(yùn)用活血化瘀藥，本文對(duì)活血化瘀藥治療急性腦出血的藥物機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

1 抗自由基損傷，改善腦缺血缺氧

發(fā)生腦出血后，會(huì)引起腦組織缺血缺氧，從而抑制有氧氧化，加速無(wú)氧酵解，腦組織生成乳酸增多，致使酸堿平衡失常，腦能量代謝紊亂，增加自由基生成等，造成腦組織缺血缺氧、加重腦水腫，導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷[1]。何武等[2]采用膠原酶聯(lián)合肝素制備腦出血實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，給予丹參、紅花、三七灌胃干預(yù)，觀察大鼠腦組織水腫情況，以及對(duì)超氧化物歧化酶（SOD）、脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛（MDA）的影響，研究表明，丹參、紅花、三七能明顯降低腦含水量，改善腦水腫，有效治療腦出血，其機(jī)制可能與升高SOD及降低MDA有關(guān)。

2 降低興奮性氨基酸（EAA）毒性

谷氨酸（Glu）是神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的內(nèi)源性EAA之一。腦出血時(shí)，Glu被突觸前神經(jīng)末梢釋放，且神經(jīng)細(xì)胞對(duì)Glu的再攝取減少，使細(xì)胞外隙中的Glu增多，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、壞死。戴宏偉[3]以自體血注入尾狀核法制備腦出血大鼠為研究對(duì)象，用具有活血化瘀功效的抵當(dāng)丸對(duì)大鼠進(jìn)行干預(yù)后，觀察大鼠神經(jīng)功能損傷情況、腦含水量，以及血腫周圍組織Glu的表達(dá)，結(jié)果腦出血大鼠各時(shí)點(diǎn)腦含水量、Glu的表達(dá)均顯著升高，治療組較之顯著減少，提示該藥能降低腦出血后Glu的表達(dá)，減輕腦組織損傷、改善神經(jīng)功能。

3 抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞

人體正常生理?xiàng)l件下神經(jīng)細(xì)胞外鈣2+濃度比細(xì)胞內(nèi)的游離鈣高，而腦出血后，病理因素導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增多，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣2+超載，導(dǎo)致腦細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能損害。譚峰等[4]在研究補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠急性腦水腫的治療機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，該藥減少腦組織內(nèi)鈣的含量，使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣保持穩(wěn)態(tài)，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣2+蓄積，減輕腦細(xì)胞損傷。馬麗焱等[5]觀察腦出血后三七總皂苷對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣的影響，研究發(fā)現(xiàn)，該藥能抑制神經(jīng)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使內(nèi)源性Ca2+的釋放減少，證明活血化瘀藥可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

4 改善神經(jīng)細(xì)胞凋亡

研究表明[6]，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡能促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，減輕腦組織損害。張德綢等[7]研究三七對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦出血大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果三七組各時(shí)點(diǎn)觀察，與腦出血組比較，神經(jīng)細(xì)胞凋亡均有明顯降低，證明活血化瘀藥三七可通過(guò)抑制腦細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦組織。楊云芳等[8]對(duì)自體血制備的腦出血大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，觀察蛭龍活血通瘀膠囊的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，結(jié)果模型組神經(jīng)細(xì)胞凋亡明顯，觀察組給予灌胃治療后，細(xì)胞凋亡顯著改善，表明該藥能通過(guò)改善神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少腦組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

5 抗凝血酶活性，減輕腦損傷

凝血酶能夠?qū)е履X水腫及炎癥反應(yīng)，是腦出血后腦組織損傷的重要原因之一，因此，抑制凝血酶活性具有非常重要的意義[9]。陳柏林等[10]研究由當(dāng)歸、赤芍、地龍等組成的自擬活血方治療腦出血的機(jī)制，采用膠原酶誘導(dǎo)制備腦出血大鼠模型，干預(yù)后，應(yīng)用蛋白質(zhì)免疫印跡法（Western blot）法檢測(cè)腦組織凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）的表達(dá)，結(jié)果模型組和治療組各時(shí)點(diǎn)均有TSP-1的表達(dá)，造模4d時(shí)活血方治療組的表達(dá)比模型組明顯降低，顯示活血化瘀藥能通過(guò)抑制TSP-1蛋白表達(dá)，達(dá)到抗凝血酶活性，進(jìn)而減輕腦組織損傷。

6 促進(jìn)血管新生

腦出血會(huì)引起腦組織中局部血管破損，而機(jī)體在對(duì)損傷修復(fù)時(shí)會(huì)存在部分血管新生現(xiàn)象。研究表明[11、12]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在腦出血后的表達(dá)升高，其在調(diào)控血管新生方面起到了重要作用。劉宜峰等[13]觀察活血化瘀組方治療腦出血的機(jī)制，用Western blot法檢測(cè)腦組織VEGF的表達(dá)，結(jié)果模型組VEGF蛋白表達(dá)在術(shù)后21d達(dá)峰，而治療組在術(shù)后14d-28d VEGF蛋白的表達(dá)均較模型組升高，表明活血化瘀方能增加腦出血大鼠腦組織中VEGF蛋白的表達(dá)，促進(jìn)微血管新生，加速腦損傷修復(fù)。

此外，研究報(bào)道[14-16]，活血化瘀藥還能降低血腦屏障的通透性，維護(hù)血腦屏障結(jié)構(gòu)功能，促進(jìn)腦內(nèi)的血腫吸收，緩解腦出血局部血管痙孿，抑制血小板聚集等多重作用，因此腦出血急性期可適當(dāng)運(yùn)用活血化瘀藥物從而發(fā)揮其腦保護(hù)功能。

參考文獻(xiàn)

[1] Siesjo BK，Katsura K，Krjstian T.Acidosis related damage [J].Adv Veuro1，1996，71（2）：209-233.

[2] 何 ? 武，曾祥發(fā)，陸 ? 暉，等.丹參、三七、紅花對(duì)腦出血后腦含水量及 SOD、MDA作用的對(duì)比研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，7（4）：20-22.

[3] 戴宏偉.腦出血大鼠血腫周圍mmp-9、TIMP-1及Glu的表達(dá)規(guī)律及抵當(dāng)丸的干預(yù)研究[D].山東中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[4] 譚 ? 峰，歐正武，李安國(guó)，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)腦水腫的鈣拮抗作用[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，1995，7（3）：136-139.

[5] 馬麗焱，王春蘭，張 ? 琪，等.三七總皂苷對(duì)腦細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度的影響[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，1998，33（8）：467-469.

[6] 劉 ? 泰，高玉廣，張青萍.活血化癖法治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究，2015，34（8）：472-474.

[7] 張德綢，白 ? 雪，李小林.腦出血PAR-1、HIF-1α與細(xì)胞凋亡關(guān)系及中藥三七的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24（4）：871-873.

[8] 楊云芳，白 ? 雪，江云東，等.蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)腦出血大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡與缺氧誘導(dǎo)因子-lα蛋白表達(dá)的作用研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23（4）：964-965.

[9] Lee JC，Cho GS，Choi BO，et al.Intracerebral hemorrhage induced brain injury is aggravated in senescence accelerated prone mice[J].Stroke，2006，37（1）：216-222.

[10] 陳柏林，邢之華，唐 ? 濤，等.益氣活血法對(duì)腦出血大鼠腦內(nèi)凝血酶敏感蛋白-1及其受體CD36表達(dá)的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27（4）：342-345.

[11] Eicker S0，Hoppe M，Etminan N，et al.The impact of experimental ?preconditioning using vascular endothelial growth factor in stroke and subarachnoid hemorrhage[J].Stroke Res Treat，2013：948.

[12] Hodivala-Dilke K. Alpha v beta 3 integrin and angiogenesis：a moody integrin in a changing environment[J].Curr Opin Cell Bio1，2008，20（5）：514-519.

[13] 劉宜峰，邢之華，唐 ? 濤，等.益氣活血法對(duì)腦出血大鼠腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2008，28（12）：1064-1066.

[14] 王 ? 蔚，杜 ? 淵，白 ? 雪，等.蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)腦出血大鼠血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的影響[J].四川中醫(yī)，2017，5：66-69.

[15] 顧維明.淺談腦出血急性期活血化瘀藥的應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2004，13（6）：398.

[16] 黃小鋒，周德生.活血化瘀法治療腦出血急性期研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2007，16（10）：1250-1252.