龍 丹，秦凌輝，高 山

湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽(yáng)市中心醫(yī)院 a.消化內(nèi)科；b.泌尿外科，湖北 襄陽(yáng) 441021

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)具有人傳人的強(qiáng)傳染性，已引起全球的廣泛關(guān)注[1]。1月20日，國(guó)家衛(wèi)健委將新型冠狀肺炎病毒感染納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施[2]。2020年2月12日國(guó)際病毒分類委員會(huì)宣布[3]，2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)的正式分類名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2。

截至2020年3月14日15時(shí)，中國(guó)各省市地區(qū)累計(jì)確診2019-nCoV感染病例81 026例，累計(jì)治愈65 658例，死亡3194例；截至歐洲中部時(shí)間3月13日上午10時(shí)，中國(guó)境外的122個(gè)國(guó)家累計(jì)確診病例51 767例，死亡1775例[4]，該疫情從特征上可稱為大流行，世界衛(wèi)生組織已將其作為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。隨著疫情的發(fā)展，大量關(guān)于COVID-19的流行病學(xué)及臨床特征文獻(xiàn)發(fā)表。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，在疾病進(jìn)展過(guò)程中除常見呼吸系統(tǒng)損傷外，也可出現(xiàn)不同程度肝損害。但目前有關(guān)肝損害與疾病嚴(yán)重程度之間關(guān)系的研究甚少。本文探討了肝損害特征及其與COVID-19疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，為COVID-19患者的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020年1月19日-3月5日期間在湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院三院區(qū)確診為COVID-19的201例患者的病歷資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[7]，并進(jìn)一步根據(jù)其分型標(biāo)準(zhǔn)將病例分為輕型/普通型(非危重組)、重型/危重型(危重組)2組。排除病歷資料不完善者。

1.2 研究方法 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)人工收集患者年齡、性別、肝功能(如ALT、AST、TBil、DBil)及Alb等指標(biāo)。該研究依據(jù)襄陽(yáng)市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科上述指標(biāo)的正常參考值評(píng)估肝功能，因Alb水平受較多因素影響，該研究未將單純Alb水平下降者納入肝功能異常組。

1.3 倫理學(xué)審批 本研究方案經(jīng)由襄陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：2000007)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 201例患者中男93例(46.3%)，女108例(53.7%)，年齡7～96歲；非危重組173例(86.1%)，危重組28例(13.9%)。201例患者中37例(18.4%)出現(xiàn)肝損害，其中男20例(54.1%)，女17例(45.9%)，年齡29～81歲。危重組肝損害發(fā)生率為67.9%(19/28)，非危重組肝損害發(fā)生率為10.4%(18/173)，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=52.963，P<0.05)。

2.2 肝損害患者各指標(biāo)比較

2.2.1 ALT和AST 危重組肝損害患者住院期間復(fù)查ALT和AST水平升高發(fā)生率明顯高于非危重組肝損害患者，而入院時(shí)低于非危重組肝損害患者(P<0.05)(表1)。將ALT和AST水平升高按照<3倍正常值上限(ULN)、3～10×ULN及>10×ULN分為輕度、中度、重度3組，它們所占比例分別是59.5%(22/37)、37.8%(14/37)和2.7%(1/37)；危重組肝損害患者和非危重組肝損害患者ALT和AST水平升高情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)，大部分患者為輕中度肝損害。

2.2.2 TBil和DBil 201例COVID-19患者中膽紅素升高者有1例(0.5%)，為非危重肝損害患者，該患者TBil<2×ULN，且以IBil為主。37例肝損害患者中膽紅素升高者占2.7%(1/37)。危重組肝損害與非危重組肝損害膽紅素異常發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2.3 白蛋白(Alb) 危重組肝損害患者Alb水平明顯低于非危重組(P<0.05)(表1)。

201例患者中Alb水平下降者有75例(37.3%)，其中入院時(shí)50例(24.9%)，住院期間25例(12.4%)。2組間Alb水平和低白蛋白血癥情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表1 肝損害患者病情嚴(yán)重程度與轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素之間的關(guān)系

表2 Alb下降情況比較

3 討論

肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官，它具有生物轉(zhuǎn)化、解毒、合成、排泄等重要功能，肝功能受損將嚴(yán)重影響機(jī)體的合成及代謝，對(duì)疾病的預(yù)后也有著重要的影響[8]。COVID-19主要以發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)，但臨床資料[9]顯示也有部分患者以嘔吐、腹瀉、乏力、納差等消化道癥狀為首發(fā)癥狀。除此之外，多篇回顧性臨床研究[10-11]顯示，部分COVID-19患者可出現(xiàn)肝損害。其中一項(xiàng)回顧性研究[10]顯示，COVID-19患者肝損害發(fā)生率約為43.4%，主要表現(xiàn)為ALT和AST水平升高、Alb水平下降，18%的患者出現(xiàn)輕度TBil水平升高。而鐘南山團(tuán)隊(duì)[11]報(bào)道的一項(xiàng)大規(guī)模、多中心研究發(fā)現(xiàn)，1099例2019-nCoV 急性呼吸窘迫綜合征患者中肝酶異常率為21%，重癥及危重癥患者除出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭外還可出現(xiàn)多器官功能衰竭。本研究顯示，18.4%的COVID-19患者出現(xiàn)肝損害，與鐘南山團(tuán)隊(duì)比例接近，明顯低于Chen等[10]報(bào)道的43.4%及汪姝惠等[12]報(bào)道的39.6%。該差異可能與本研究中未將單純Alb水平下降的患者納入肝功能異常組有關(guān)。

目前，對(duì)于COVID-19患者肝損害機(jī)制不詳。胡利琳等[13]發(fā)表了一篇有關(guān)COVID-19患者肝損害的綜述，可能與以下機(jī)制有關(guān):(1)直接免疫損傷。研究[14]證實(shí)，2019-nCoV主要通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)受體進(jìn)入人體細(xì)胞，因Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞高表達(dá)ACE2受體，從而肺成為2019-nCoV攻擊的主要靶向器官。Chai等[15]發(fā)現(xiàn)，膽管上皮細(xì)胞呈高表達(dá)ACE2受體，而肝細(xì)胞中無(wú)或極低表達(dá)，故猜測(cè)2019-nCoV可能通過(guò)結(jié)合膽管上皮細(xì)胞ACE2受體對(duì)肝細(xì)胞造成損害。本研究中201例COVID-19患者中只有1例膽紅素異常者，本研究及來(lái)自其他臨床資料均未發(fā)現(xiàn)代表膽管損傷敏感性指標(biāo)ALP和GGT顯著升高的病例，且目前穿刺組織病理未見膽道系統(tǒng)受損表現(xiàn)[7]，因此根據(jù)目前的臨床資料，尚不能證明2019-nCOV可直接導(dǎo)致肝損害。(2)藥物因素。COVID-19患者在起病及救治過(guò)程中多會(huì)接觸一些感冒退熱藥，而這類藥物中含有的對(duì)乙酰氨基酚是藥物性肝損害的常見藥物，此外目前用于救治COVID-19患者的抗病毒藥物如洛匹那韋利托那韋片、阿比多爾、磷酸氯喹、奧司他韋等均具有一定程度的肝損害不良反應(yīng)，此外在此次抗COVID-19中起重要防治作用的中藥中，某些成分也具有一定的肝毒性，因此有學(xué)者推測(cè)藥物性肝損害可能是COVID-19患者肝功能異常的主要原因[12,16]。但本研究發(fā)現(xiàn)，37例肝損害COVID-19患者中入院時(shí)即有ALT和(或)AST升高者達(dá)48.6%，且以輕型及普通型為主，多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，且患者病程中仍在使用抗病毒藥物及中藥，給予甘草酸二銨膠囊或谷胱甘肽片口服或不給予任何護(hù)肝藥后隨著病情的好轉(zhuǎn)大部分患者轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常,提示藥物性肝損害可能不是COVID-19患者肝損害主要原因。(3)“炎癥風(fēng)暴”即全身炎癥反應(yīng)綜合征。在臨床上可見某部分COVID-19患者進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)病情惡化后很快進(jìn)入多器官功能衰竭狀態(tài)[17]，鐘鳴教授[18]提出這可能與病毒感染激活細(xì)胞免疫及體液免疫從而誘導(dǎo)機(jī)體活化Toll樣受體等炎癥信號(hào)，釋放大量炎癥細(xì)胞因子有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，危重組患者肝損害發(fā)生率及嚴(yán)重程度均明顯高于非危重組，此外通過(guò)有限尸檢和穿刺組織病理觀察發(fā)現(xiàn)COVID-19患者肝臟可見肝細(xì)胞變性、壞死及較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[7]，更一步證實(shí)了“炎癥風(fēng)暴”可能是COVID-19患者發(fā)生肝損害的重要原因之一。(4)微循環(huán)障礙。一方面COVID-19患者因肺部廣泛炎癥導(dǎo)致氧合能力下降，肝臟組織缺氧易出現(xiàn)微循環(huán)障礙，造成酸堿失衡；另一方面感染、肺部實(shí)變、貧血等各種原因引起心臟泵血能力下降及血液回流障礙，肝臟組織缺血及淤血進(jìn)一步加重了肝損害。而本研究發(fā)現(xiàn)67.9%危重組患者出現(xiàn)了肝損害，因此組織缺血缺氧也可能是肝損害的重要原因之一。

Alb由肝臟合成，具有維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和滲透壓、轉(zhuǎn)運(yùn)載體、保護(hù)球蛋白等重要作用，半衰期為15～19 d，Alb是肝損害一個(gè)重要指標(biāo),但Alb水平受諸多因素影響:COVID-19患者一些嚴(yán)重的呼吸道及消化道癥狀、情緒不穩(wěn)等影響進(jìn)食量導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)低下從而引起Alb攝入減少；某些患者出現(xiàn)的腹瀉癥狀可導(dǎo)致腸道蛋白丟失增加；COVID-19患者因發(fā)熱、氣促、呼吸困難可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的消耗增加；2019-nCOV誘發(fā)的“炎癥風(fēng)暴”可能導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，增加血清Alb由血管內(nèi)向血管外滲漏;肝損害后肝臟合成Alb能力下降，導(dǎo)致Alb合成減少，但肝臟具有較強(qiáng)的代償能力，在輕度或急性肝損害中Alb水平可無(wú)明顯下降。因此為了規(guī)避其他因素的影響該研究未將單純Alb下降患者納入肝功能異常組。該研究發(fā)現(xiàn)201例COVID-19患者中Alb下降者有75例(37.3%)，其中入院時(shí)即有Alb下降者有50例(24.9%)，37例肝損害COVID-19患者中危重組Alb水平明顯低于非危重組。有資料[19]顯示，重癥患者常伴有血清Alb水平下降，且血清濃度每下降10 g/L，住院時(shí)間延長(zhǎng)71%，重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)28%，患者病死率增加137%，因此Alb水平可能成為判斷和預(yù)測(cè)COVID-19患嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。從而提醒醫(yī)務(wù)工作者在COVID-19患者救治過(guò)程中應(yīng)早期加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)膳食并積極糾正低白蛋白血癥。

綜上所述，COVID-19患者肝損害比較常見，危重癥患者與非危重癥患者在肝損害發(fā)病率及嚴(yán)重程度上具有顯著差異，繼發(fā)性肝損害主要見于危重癥患者，以輕中度肝酶升高為主，膽紅素明顯升高者少見，低白蛋白血癥較多，非危重癥患者轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高，隨著病情好轉(zhuǎn)大多可自行恢復(fù)正常，Alb水平可作為評(píng)估及預(yù)測(cè)COVID-19患者病情嚴(yán)重程度指標(biāo)之一。