肝細(xì)胞癌相關(guān)性骨骼肌減少癥的研究近況

沈素雅，黃建釗，劉 延，劉江偉，張旭陽，葉琨琦，潘寧波

1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽 550000；2 貴州省人民醫(yī)院 肝膽外科，貴陽 550000

肝細(xì)胞癌(HCC)是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的常見原因[1]。目前，手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療藥物輸注(transcatheter arterial chemoinfusion，TACI)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、分子靶向藥物治療等作為HCC標(biāo)準(zhǔn)治療方法，極大改善了HCC患者的生存情況[2]。然而，由于只有46%的患者在早期階段被診斷[3]，許多中晚期患者無法得到根治，且HCC患者通常合并肝硬化，即使經(jīng)過治愈性治療，HCC患者5年復(fù)發(fā)率仍為70%以上[4]，預(yù)后較差。因此，迫切需要對HCC進(jìn)一步研究，以期改善預(yù)后。

人體成分特征，如骨骼肌和內(nèi)臟脂肪，被認(rèn)為是包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的預(yù)后影響因素[5]。有證據(jù)[6]表明，骨骼肌減少癥在癌癥患者中普遍存在，是各種類型惡性腫瘤的預(yù)后不良因素。近年，多項研究報道骨骼肌減少癥是肺癌[7]、胃腸道癌[7]、胰腺癌[8]和大腸癌[9]以及HCC[10]患者生存的獨立預(yù)測因子。值得注意的是，國外多項研究[11-12]結(jié)果表明，即使經(jīng)過治療后的HCC患者也經(jīng)常發(fā)生骨骼肌減少癥,但國內(nèi)該領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。本文對HCC相關(guān)性骨骼肌減少癥發(fā)生、治療及預(yù)后影響因素進(jìn)行綜述，旨在為后續(xù)相關(guān)研究提供一些有價值的研究依據(jù)。

1 骨骼肌減少癥的概述

1.1 定義及病因 1989年美國Irwin Rosenberg首次提出“骨骼肌減少癥(sarcopenia)”這一概念，又稱“肌肉減少癥”，簡稱“肌少癥”，最初被定義為年齡相關(guān)性骨骼肌消耗[13]。2018年歐洲老年人骨骼肌減少癥工作組(European working group on sarcopenia in older people，EWGSOP)提出更新了的專家共識[14]：骨骼肌減少癥表現(xiàn)為低肌肉力量，指進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量、數(shù)量和軀體活動能力下降，由此導(dǎo)致身體活動能力、生活質(zhì)量下降、病死率增加等不良后果。近年研究[15]表明，除年齡因素(生理性因素)外，還有多種因素可引起骨骼肌減少癥的發(fā)生，如腫瘤及其治療(手術(shù)、放療、化療、激素治療、靶向治療等)、體力活動水平、糖尿病、營養(yǎng)狀況、感染以及進(jìn)展期的器官衰竭(心、肺、腦)等(病理性因素)。腫瘤患者一般具有高耗能、炎癥、厭食、代謝不平衡等特點，使個體內(nèi)環(huán)境紊亂，最終導(dǎo)致骨骼肌消耗。推斷肝細(xì)胞癌患者發(fā)生骨骼肌減少癥的原因可能為：80%～90%的HCC是由HBV或HCV感染引起[11]，肝癌患者通常合并肝炎、肝硬化、肝功能異常等肝臟疾病，肝病引起的肝功能儲備低和蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良可能是骨骼肌減少癥的主要原因；此外，由腫瘤細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子可使蛋白質(zhì)合成減少或蛋白質(zhì)變性從而導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降[2]。

1.2 診斷

目前，對于骨骼肌減少癥尚無國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。EWGSOP在2018年更新的專家共識中提出[14]：對骨骼肌減少癥的診斷應(yīng)當(dāng)包括對肌肉質(zhì)量和力量及肌肉功能的評估，同時，EWGSOP和亞洲骨骼肌減少癥工作組(Asian working group for sarcopenia，AWGS)均認(rèn)為診斷骨骼肌減少癥應(yīng)在肌量減少的基礎(chǔ)上，伴有肌力下降和(或)日?；顒庸δ軠p退[16]。

1.2.1 肌量的評估 計算骨骼肌質(zhì)量的常用方法包括CT、MRI、雙能X線吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)和生物電阻抗測量分析等[14]。臨床上常用CT和DXA測量四肢(常為第3腰椎，L3)骨骼肌量(appendicular skeletal muscle，ASM)，換算成骨骼肌指數(shù)(ASM/身高2)，我國目前基本上延用的是歐洲標(biāo)準(zhǔn)(表1)[14]。

表1 EWGSOP骨骼肌減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 肌力的評估 握力可以反映手部和前臂的力量，在測試時，受試者用優(yōu)勢手自然下垂握住握力器用最大力氣握兩次，取平均值(表1)；亦可通過測量5次坐立試驗來檢測下肢肌力[14]。

1.2.3 身體活動功能的評估 主要包括步速評估、站立步行試驗、簡易體能測試(short physical performance battery，SPPB)、定時起坐(the timed-up and go test，TUG)等。其中SPPB是一種綜合測試，包括步態(tài)速度評估，平衡測試和椅子站立測試，被推薦作為臨床和科研中評價肌肉功能結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)。400米步行測試可評估步行能力和耐力[14]。

1.3 流行病學(xué)進(jìn)展 由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及存在人種、生活習(xí)慣等差異，骨骼肌減少癥的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果存在差異。有研究[17]報道當(dāng)今全世界骨骼肌減少癥總患者數(shù)約為50萬，到2050年可能達(dá)到200萬。骨骼肌減少癥在歐洲腫瘤人群中的發(fā)病率為 30%～40%，而在亞洲人群中，其發(fā)病率會更高[18]。在法國Voron等[19]的研究中，54.1%的HCC患者合并有骨骼肌減少癥。另一項來自日本的研究[10]也報道40.3%的HCC患者合并有骨骼肌減少癥。同時，Takagi等[20]發(fā)現(xiàn)，HCC合并骨骼肌減少癥患者術(shù)后5年生存率為58.2%，而非骨骼肌減少癥患者術(shù)后5年生存率為82.4%。盡管HCC患者骨骼肌減少癥的發(fā)生率較高，但臨床上對骨骼肌減少癥HCC患者預(yù)后的研究卻很少。

2 HCC患者骨骼肌減少癥的可能發(fā)病機制

近年研究表明，HCC患者發(fā)生骨骼肌減少癥與多種因素相關(guān)，主要包括個體運動量下降、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏和代謝紊亂、體內(nèi)激素水平變化、惡病質(zhì)、腸道菌群變化、腫瘤相關(guān)性治療等，主要從以下幾個方面討論其相關(guān)機制。

2.1 營養(yǎng)狀況 肝臟是人體最大的消化腺，若發(fā)生肝功能不全，糖、脂肪、蛋白質(zhì)、在肝臟中的代謝率降低，將會增加患者代謝紊亂、消化不良、貧血等風(fēng)險。HCC通常合并肝硬化，而門靜脈高壓可使胃腸道淤血、水腫, 直接影響胃腸黏膜對蛋白質(zhì)、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[21]；此外，胰腺作為腹膜后重要的消化腺，胰腺靜脈血最終匯入門靜脈內(nèi)，因此肝硬化、門靜脈高壓可致胰腺靜脈淤血、缺氧，胰腺微循環(huán)障礙、灌注量減少，最終導(dǎo)致胰腺功能損傷使患者發(fā)生營養(yǎng)不良[22]。當(dāng)肝臟發(fā)生腫瘤時，為了滿足腫瘤細(xì)胞分裂增殖的需要，核苷酸、蛋白質(zhì)及膜磷脂等的生物合成將會增加[23]。蛋白質(zhì)作為機體肌肉代謝的基本要素，在合成減少和消耗增多的情況下，骨骼肌中的蛋白被廣泛地動員起來，分解為氨基酸，為免疫系統(tǒng)、肝臟合成急性期蛋白提供原料，導(dǎo)致蛋白質(zhì)代謝的變化，從而引發(fā)骨骼肌減少癥。

2.2 腫瘤因素 HCC患者由于腫廇細(xì)胞代謝特點、抗腫廇治療的影響、心理、免疫、炎癥、細(xì)胞因子等因素導(dǎo)致營養(yǎng)攝入不足。此外，腫瘤依賴人體而生長，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中消耗體內(nèi)有限的蛋白質(zhì)和能量，肌肉蛋白質(zhì)分解大大增加。惡病質(zhì)常見于癌癥患者，是引發(fā)骨骼肌減少癥的主要原因，以持續(xù)性骨骼肌丟失為特征，惡病質(zhì)發(fā)生時骨骼肌攝取葡萄糖減少導(dǎo)致葡萄糖的有效利用率下降，為滿足體內(nèi)能量需求，肌肉內(nèi)的非必需氨基酸氧化增加，促使肌肉蛋白降解加快，最終出現(xiàn)肌肉減少[24]。

2.3 激素變化 骨骼肌生長受許多激素調(diào)節(jié)，主要包括肌肉生長抑制素、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1，IGF-1)、睪丸激素等。肌肉生長抑制素可使衛(wèi)星細(xì)胞在肌肉中保持靜止?fàn)顟B(tài)，而衛(wèi)星細(xì)胞是新的肌纖維前體，可促進(jìn)肌肉生長和修復(fù)，故肌肉生長抑素對肌肉生長具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[25]。IGF-1通過激活蛋白激酶B刺激骨骼肌蛋白質(zhì)合成和衛(wèi)星細(xì)胞增殖，其在體內(nèi)的水平與肝臟疾病嚴(yán)重程度呈反比[26]。此外，睪酮是目前公認(rèn)對于肌肉質(zhì)量、握力、強度都有明顯改善的內(nèi)分泌激素，它通過刺激β-catenin 連接蛋白，增加星形細(xì)胞的增殖，并能抑制肌肉生長抑制素的產(chǎn)生，增加 IGF-1，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成[27]。HCC患者多伴有肝硬化，已發(fā)現(xiàn)約90%的肝硬化男性患者睪酮水平降低，可能為骨骼肌合成減少的原因[28]。

2.4 炎癥反應(yīng) HCC患者大多合并病毒性肝炎，且腫瘤本身也可致全身炎性反應(yīng)。炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNFα、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)升高，可激活泛素-蛋白酶系統(tǒng)促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，引起肌肉質(zhì)量和強度下降[24]。此外，在腫瘤生長過程中，上調(diào)了TNFα的表達(dá)，激活NF-κB，促進(jìn)iNOS 蛋白合成，使iNOS下游產(chǎn)物一氧化氮(NO)的合成增加，而NO依賴型的通路可誘導(dǎo)肌肉減少[29]。除蛋白質(zhì)方面的改變外，腫瘤條件下肌細(xì)胞DNA的降解亦加速，使肌細(xì)胞凋亡增多，出現(xiàn)骨骼肌減少癥。

3 骨骼肌減少癥與HCC患者治療后的預(yù)后相關(guān)

HCC的常用治療手段包括手術(shù)切除、TACE、TACI、射頻消融、放射治療、分子靶向治療等[30-31]。已有相關(guān)研究顯示骨骼肌減少癥是HCC療效的獨立危險因素。

2016年，日本學(xué)者招募了195例首次接受肝切除術(shù)的HCC患者，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)低SMI是BMI≥22 kg/m2HCC患者的預(yù)后不良因素，術(shù)前使用CT評估骨骼肌質(zhì)量是預(yù)測預(yù)后簡單而有用的工具[11]。2018年，Kobayashi等[12]回顧性分析102例接受TACE和(或)TACI作為初始治療的HCC患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)治療的HCC患者6個月內(nèi)骨骼肌質(zhì)量變化率是一個獨立的預(yù)后因素，由肝功能惡化引起的骨骼肌質(zhì)量的快速喪失與慢性肝病患者的臨床預(yù)后不良有關(guān)。2019年，韓國學(xué)者[2]回顧性研究156例在原發(fā)部位接受放射治療的HCC患者，發(fā)現(xiàn)骨骼肌減少癥是影響接受放療的HCC患者生存率的獨立因素，且放療前的骨骼肌減少癥和放療后新出現(xiàn)的骨骼肌減少癥與不良的生存率顯著相關(guān)。在放射治療之前和期間進(jìn)行早期干預(yù)(如營養(yǎng)支持和運動療法)可以預(yù)防肌肉功能衰竭。2019年，日本研究者[32]回顧性評估61例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者其身體組成變化對預(yù)后的影響，結(jié)果表明，索拉非尼使用后出現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量的減少與晚期HCC患者的較差生存率有關(guān)。

綜上所述，骨骼肌減少癥是影響HCC患者預(yù)后的危險因素。由于肌肉減少限制了運動能力，影響患者簡單的日常生活能力，還會導(dǎo)致疲倦，使HCC患者生活質(zhì)量下降。由此可見，在HCC患者治療過程中，早期干預(yù)，預(yù)防骨骼肌減少癥的發(fā)生，可能對有效改善HCC預(yù)后具有積極意義。

4 HCC合并骨骼肌減少癥的主要干預(yù)措施

已有多項研究[33]表明，營養(yǎng)支持和運動療法可改善肝硬化患者的預(yù)后。因此，減少肌肉消耗、逆轉(zhuǎn)肌肉丟失可能是改善HCC患者預(yù)后的有效策略。主要方法包括：營養(yǎng)干預(yù)、增強身體活動、藥物治療等。

4.1 營養(yǎng)干預(yù) 支鏈氨基酸(branched-chain amino acids，BCAA)和維生素D是營養(yǎng)療法中重要的兩個組成部分。其中，BCAA可參與蛋白質(zhì)、葡萄糖、氨基酸的代謝，特別是亮氨酸，通過mTOR途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。最近的一項臨床研究[34]表明，肝硬化患者的mTOR信號傳導(dǎo)受損，使骨骼肌自噬增加，補充BCAA可以逆轉(zhuǎn)這些改變，還可以改善肌肉無力和疲勞，在肝硬化患者中補充BCAA可改善葡萄糖代謝并增加血清白蛋白濃度。血清維生素D水平也與骨骼肌減少癥有關(guān)，維生素D缺乏可導(dǎo)致Ⅱ型肌纖維明顯萎縮，影響肌肉力量和功能。維生素D通過1,25-羥基維生素核受體傳遞信號，影響肌肉細(xì)胞的生長和分化[35]。我國專家共識[24]提出，應(yīng)對骨骼肌減少癥患者檢測25羥維生素D水平，將補充維生素D納入聯(lián)合治療措施，以減少跌倒時骨折的發(fā)生，補充維生素D 至少為700～1000 U/d，每周補充50 000 U是安全水平。

4.2 運動療法 運動療法可以減輕炎癥、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗，而這些反應(yīng)常常會引起骨骼肌減少癥[36]。運動療法的種類分為有氧鍛練、抗阻運動、機體平衡性訓(xùn)練等?？棺柽\動通過誘導(dǎo)肌肉損傷和再生及蛋白質(zhì)合成，增加肌量和肌力，耐力運動可改善運動能力。抗阻運動聯(lián)合耐力運動可改善肌肉質(zhì)量和功能，但尚未在肝癌患者中進(jìn)行此類研究。對老年人肌少癥的研究結(jié)果顯示，適當(dāng)?shù)倪\動有助于防止進(jìn)一步的肌肉丟失，維持身體功能。若患者耐受，推薦適當(dāng)溫和的運動，如步行30～40 min，每周3～4 次；舉較輕物體如舉手，每周2～3次[37]。

4.3 藥物治療 激素可以調(diào)控肌肉蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，生長激素(growth hormone，GH)不僅可增強肌肉的合成代謝，增加肌肉量，還可改善個體的肌肉強度及握力。雄激素、GH、糖皮質(zhì)激素水平增加可增加肌肉質(zhì)量、維持除脂肪以外的瘦體重，對增加肌肉力量也有一定的作用[38]。此外，肌肉生長抑制素阻斷劑[39]、分子靶向治療藥物如血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶1(serum and glucocorticoid induced kinase 1，SGK1)[40]等也有望成為有前景的治療骨骼肌減少癥的方法，但目前尚無針對肝癌患者的試驗，還值得繼續(xù)深入研究。

5 總結(jié)

HCC患者發(fā)生骨骼肌減少癥與多種因素相關(guān)，主要包括個體運動量下降、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏和代謝紊亂、體內(nèi)激素水平變化、惡病質(zhì)、腫瘤相關(guān)性治療等。在HCC患者治療前使用CT評估骨骼肌質(zhì)量是預(yù)測預(yù)后簡單而有效的工具，早期干預(yù)如運動和營養(yǎng)療法可預(yù)防肌肉衰竭，并可能有效改善預(yù)后。

當(dāng)前關(guān)于HCC患者合并骨骼肌減少癥的相關(guān)研究還處于探索階段，其發(fā)病機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及防治措施仍需要深入研究，對該病的充分認(rèn)識，有助于制訂出有效的治療方案和預(yù)后評估。因此，醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中需重視HCC及其他腫瘤相關(guān)性骨骼肌減少癥的評估及篩查，注重對可控性影響因素的干預(yù)和評價，根據(jù)腫瘤患者機體肌肉成分的變化適時調(diào)整治療方案，鼓勵患者在腫瘤康復(fù)治療階段堅持適度體力活動鍛煉及合理膳食，建立健康生活方式，從而提高患者的治療效果及生活質(zhì)量。