羅貞藝，黎麗群，劉洪武，岑前麗，謝宜春，余 良，謝 勝

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是一種以嚴(yán)重疲勞、疼痛、抑郁及神經(jīng)認(rèn)知功能退化為主要臨床癥狀的慢性衰弱性疾病[1]。流行病學(xué)顯示，全球CFS發(fā)病率約1%～2%，發(fā)病人群以女性為主，以30～50歲為發(fā)病高峰[2-3]。CFS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但遺傳、免疫等因素可能參與到CFS的發(fā)病進(jìn)程中[4]。目前，西醫(yī)多以抗焦慮抑郁改善患者生活質(zhì)量等對(duì)癥治療為主，療效欠佳[5]。CFS癥狀廣泛，涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，對(duì)患者的生活質(zhì)量及精神心理造成了嚴(yán)重影響[6]。本病中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有確切的關(guān)于其病名的記載，主要將其歸于“虛勞”等范疇。針灸作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥的特色療法，從整體觀念、辨證施治出發(fā)，通過(guò)對(duì)機(jī)體氣血陰陽(yáng)的調(diào)節(jié)，在治療CFS的臨床實(shí)踐中發(fā)揮著重要的作用，目前已有大量臨床研究證明其在CFS治療上取得了一定療效。

循證醫(yī)學(xué)通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR）產(chǎn)生較為系統(tǒng)化的循證證據(jù)從而在臨床衛(wèi)生決策的指導(dǎo)方面發(fā)揮關(guān)鍵的作用，故低質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)容易對(duì)臨床決策者造成一定的誤導(dǎo)[7]。近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥臨床研究的融合，針灸臨床研究亦深入融合到循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展中[8-9]。目前，已有多個(gè)針灸治療CFS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表，為了了解和評(píng)估針灸治療CFS的現(xiàn)有循證證據(jù)強(qiáng)度，本文通過(guò)GRADE系統(tǒng)及AMSTAR2聲明對(duì)針灸治療CFS的SR進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)估，在全面收集、分析當(dāng)前該臨床問(wèn)題的證據(jù)現(xiàn)狀的同時(shí)，也為確定未來(lái)臨床試驗(yàn)的方向奠定循證基礎(chǔ)及為醫(yī)療衛(wèi)生決策提供最優(yōu)化選擇。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 診斷為慢性疲勞綜合征的患者，其種族、年齡、國(guó)籍、病程均不限。

1.1.2 干預(yù)措施 無(wú)論針刺方法和刺激方法如何，我們都將考慮針灸及相關(guān)療法，包括手針、電針、耳針、穴位埋線、艾灸等及以上組合。對(duì)照組的治療方法可以是假針灸/安慰劑針灸、藥物治療或不附加干預(yù)的常規(guī)治療。

1.1.3 主要結(jié)局指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)（有效率、顯效率、治愈率、痊愈率、中醫(yī)療效指標(biāo)、臨床無(wú)效率、整體反應(yīng)率）、疲勞評(píng)定及相關(guān)量表（CFS、FAI、FS、FS-14、FSS、Chalder、SAS、PSQI）。

1.1.4 研究類型 采取針灸為主要治療手段干預(yù)CFS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，原始研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（有盲法或無(wú)盲法）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)定量合并分析，語(yǔ)言限制為中、英文文獻(xiàn)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選擇原始研究數(shù)量最多、有用信息最全者；②不同系統(tǒng)評(píng)價(jià)在納入相同的原始研究，且對(duì)同1個(gè)原始研究的結(jié)局指標(biāo)重復(fù)發(fā)表時(shí)，將其合并為1個(gè)；③與作者聯(lián)系后無(wú)法獲取全文或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文章；④系統(tǒng)評(píng)價(jià)的計(jì)劃書(shū)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 The Cochrane Library、PubMed、Web ofScience、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數(shù)據(jù)庫(kù)，以自由詞與主題詞結(jié)合的方式收集針灸治療CFS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，檢索日期截至2019年12月1日。中文搜索詞一般包括三組：①干預(yù)（針刺、針灸、灸、毫針、體針、電針、溫針、耳針、腹針、穴位埋線、穴位注射）；②疾病（慢性疲勞綜合征、CFS）；③研究類型（隨機(jī)、對(duì)照、隊(duì)列、病例對(duì)照、比較研究、病例系列等），根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞包括：Chronic Fatigue Syndrome、Chronic Fatigue Disorder、Royal Free Disease、Systemic Exertion Intolerance Disease、acupuncture therapy、electro acupuncture、acupuncture-moxibustion、acupoint、meta analysis、systematic reviews等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 2名研究者（羅貞藝、岑前麗）獨(dú)立按照事先制定好的研究設(shè)計(jì)方案對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀篩選，排除無(wú)關(guān)研究，并記錄被排除的研究以及每個(gè)階段的排除原因。資料的提取采用Cochrane數(shù)據(jù)提取格式從研究中提取信息。2名研究者之間若出現(xiàn)分歧則討論解決或交由第3名研究者（黎麗群）裁決。Cochrane數(shù)據(jù)提取表將用于提取研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、納入研究的類型和參與者數(shù)量、參與者特征、結(jié)局指標(biāo)等方面的數(shù)據(jù)。若無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)，則聯(lián)系原文作者獲取。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量將由2名研究者（羅貞藝、岑前麗）通過(guò)AMSTAR 2量表[10-11]獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，如遇分歧，可討論或交由第3方（黎麗群）裁決。AMSTAR 2可適用于基于隨機(jī)/非隨機(jī)對(duì)照研究（RCT/NRSI）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，根據(jù)各關(guān)鍵條目（2、4、7、9、11、13、15）與非關(guān)鍵條目是否存在方法學(xué)缺陷對(duì)總的評(píng)價(jià)結(jié)果采用“Overall Confidence”分級(jí)方式。質(zhì)量等級(jí)定義為：“高”，≤1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合；“中”，＞1 個(gè)非關(guān)鍵條目不符合；“低”，1 個(gè)關(guān)鍵條目不符合；“極低”，＞1個(gè)關(guān)鍵條目不符合。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者（羅貞藝、岑前麗）獨(dú)立使用GRADE系統(tǒng)[12]評(píng)價(jià)每種干預(yù)措施的證據(jù)質(zhì)量，如遇分歧，由第3名裁決。GRADE系統(tǒng)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚五個(gè)關(guān)鍵要素進(jìn)行評(píng)估，證據(jù)質(zhì)量分為4個(gè)等級(jí)：高、中、低和極低。“高”為不降級(jí)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）和升 2級(jí)的觀察性研究（Observational study，OS）；“中”，為降級(jí)的 RCT 和升 1 級(jí)的OS；“低”，降 2級(jí)的RCT和無(wú)升降級(jí)的OS；“非常低”，降3級(jí)的RCT和降1級(jí)的OS[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果 共檢索到14 033篇文獻(xiàn)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[14-26]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究特征 納入的13篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究類型以RCT為主，也包括部分半隨機(jī)的qRCT，發(fā)表時(shí)間均在近10年，除單個(gè)研究[15]提示針灸與口服歸脾丸比較在CFS的治愈率方面無(wú)顯著差異外，其余各項(xiàng)研究均得出針灸單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合其它療法治療CFS優(yōu)于其它治療方式的結(jié)論。納入研究的基本特征，見(jiàn)表 1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 AMSTAR 2評(píng)價(jià)結(jié)果 AMSTAR 2共16個(gè)條目，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。其中，“低”等級(jí)方法學(xué)質(zhì)量有8篇，“極低”等級(jí)有5篇。

2.4 GRADE結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果 對(duì)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的主要結(jié)局指標(biāo)包括有效性（有效率、顯效率、治愈率、痊愈率、中醫(yī)療效指標(biāo)、臨床無(wú)效率、整體反應(yīng)率）、疲勞評(píng)定及相關(guān)量表等54個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：“高級(jí)別”證據(jù)質(zhì)量等級(jí)有8 個(gè)，“中級(jí)別”10 個(gè)，“低級(jí)別”6 個(gè)，“極低級(jí)”30 個(gè)，詳見(jiàn)表3。

表2 基于AMSTAR2工具方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 基于GRADE工具證據(jù)等級(jí)評(píng)估

續(xù)表3

3 討論

高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)可以為臨床工作者提供基于科學(xué)研究的最優(yōu)循證證據(jù)，故對(duì)臨床決策具有重要指導(dǎo)意義[27]。根據(jù)AMSTAR2量表評(píng)分結(jié)果分析，本研究納入的13篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)總體方法學(xué)質(zhì)量均處于“低”及“偏低”等級(jí)，主要體現(xiàn)在：納入的所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)在研究設(shè)計(jì)方面均遵循了PICO原則（即Participants研究對(duì)象、Interventions干預(yù)措施、Comparisons對(duì)照措施、Outcomes結(jié)局指標(biāo)），且均描述限定了納入研究的類型，但僅 3 個(gè)研究[14，16，25]在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步詳細(xì)描述了研究場(chǎng)所、隨訪期限及干預(yù)對(duì)照措施的具體實(shí)施方法（如選穴、針刺頻率、療程等）。所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未在實(shí)施前制定成文的計(jì)劃書(shū)或指導(dǎo)方案來(lái)指導(dǎo)研究的進(jìn)行，故無(wú)法評(píng)價(jià)研究方案是否與實(shí)際完成的系統(tǒng)評(píng)價(jià)相符。在全面檢索策略的設(shè)計(jì)方面，納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)灰色文獻(xiàn)及對(duì)原始研究的參考文獻(xiàn)的二次檢索方面存在一定缺陷；除 1篇[18]系統(tǒng)評(píng)價(jià)外其余研究均采用雙人獨(dú)立交互式文獻(xiàn)篩選或數(shù)據(jù)提取，使納入研究及其資料的提取具有可重復(fù)性；6個(gè)研究[16，20-21，23，25-26]提供了納排清單并說(shuō)明了原因；所有研究均采用了合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并，且進(jìn)行定量合并時(shí)均考慮到了異質(zhì)性的影響；6個(gè)研究[14，16，19，21，23，25]對(duì)納入的每個(gè)研究均采用了合適的工具進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但有 5 個(gè)研究[17-19，24，26]未闡述偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)綜合證據(jù)結(jié)果的影響。僅1個(gè)研究[19]報(bào)告了研究的資助來(lái)源，這對(duì)讀者在衡量綜合證據(jù)時(shí)判斷可能的潛在利益沖突關(guān)系有一定幫助。

本次GRADE分級(jí)結(jié)果顯示結(jié)局指標(biāo)仍以“低”“極低”為主，“高級(jí)”和“中級(jí)”指標(biāo)較少，但所納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)均對(duì)針灸治療CFS的療效給予了認(rèn)可。造成證據(jù)等級(jí)降低可能的原因有：由于針灸在施治過(guò)程中處于可視化操作，故無(wú)法完全保證盲法的實(shí)施；且疲勞相關(guān)量表在進(jìn)行評(píng)分時(shí)，存在一定主觀性，易對(duì)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估產(chǎn)生影響，故納入研究在局限性方面存在降級(jí)因素。針灸操作在選穴部位、頻率、強(qiáng)度、手法、干預(yù)時(shí)間方面均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且患者體質(zhì)差異會(huì)對(duì)針灸產(chǎn)生不同敏感性，故導(dǎo)致了不一致性的產(chǎn)生。由于CFS存在診斷標(biāo)準(zhǔn)的多重性，且不同人群存在年齡、性別、病程嚴(yán)重程度的不同，針灸干預(yù)措施的適用性及干預(yù)時(shí)間點(diǎn)的不同，療效評(píng)價(jià)也并無(wú)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，故在不直接性方面存在較大差異。不精確方面，納入研究的樣本量和病例數(shù)過(guò)少，Meta分析合并結(jié)果時(shí)可信區(qū)間不穩(wěn)定、預(yù)后因素的不平衡性均可導(dǎo)致證據(jù)級(jí)別的降低。納入的研究多數(shù)未報(bào)告潛在的利益沖突及資助來(lái)源，且研究結(jié)果以陽(yáng)性結(jié)果為主，另外，在文獻(xiàn)的全面檢索及篩選策略方面存在灰色文獻(xiàn)的漏檢、納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格性及實(shí)施性欠缺等情況，可能存在選擇性報(bào)告偏倚及滯后偏倚等情況。因此，在臨床研究設(shè)計(jì)方面應(yīng)遵循科學(xué)的方法學(xué)指導(dǎo)，同時(shí)應(yīng)注重針灸在臨床方面診斷、腧穴配伍與治療的規(guī)范化，從而制定有指導(dǎo)意義的臨床實(shí)踐指南。

綜合AMSTAR2量表和GRADE工具得出的結(jié)果，本研究針對(duì)針灸治療CFS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)和證據(jù)等級(jí)評(píng)定仍存在缺陷。如CFS在診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的多重差異性，目前CFS存在的診斷標(biāo)準(zhǔn)有1994美國(guó)CDC診斷標(biāo)準(zhǔn)、加拿大共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)（Canadian Consensus Criteria，CCC）、Fukuda、Holmes、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、Oxford等[28]，但大多數(shù)研究在研究對(duì)象的納入方面，未詳細(xì)說(shuō)明采取的具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的前提下，再加上療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，結(jié)局指標(biāo)多以有效率、臨床治愈率、疲勞相關(guān)量表評(píng)分等主觀性指標(biāo)為主，結(jié)局指標(biāo)也多為低或極低級(jí)別，均是可能引起再評(píng)價(jià)結(jié)果出現(xiàn)偏差的因素。因此，為獲得更可靠的最優(yōu)證據(jù)體，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行更加規(guī)范、合理的研究設(shè)計(jì)，在療效判定方面，應(yīng)避免采用自擬標(biāo)準(zhǔn)，在納入研究對(duì)象時(shí)，應(yīng)具體說(shuō)明采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)相同診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)一療效判定，使研究結(jié)果可信程度更高，異質(zhì)性更小。但也應(yīng)注重在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)過(guò)程中考慮到四診合參、整體觀念、辨病與辯證相結(jié)合、個(gè)體差異等中醫(yī)臨床特色，進(jìn)一步思考如何將針灸治療CFS與RCT更好的結(jié)合。

本研究對(duì)當(dāng)前針灸治療CFS的證據(jù)體進(jìn)行了整體審查和等級(jí)評(píng)估，為針灸在治療CFS的臨床應(yīng)用提供了一定循證醫(yī)學(xué)的支撐。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)不足之處：①在結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)方面，僅納入了主要結(jié)局指標(biāo)，未考慮到針灸治療CFS對(duì)患者生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的影響；②存在一定的語(yǔ)言限制，納入研究限定為中英文，未對(duì)其它有針灸研究歷史背景的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索；③僅對(duì)已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行了檢索，可能漏掉灰色文獻(xiàn)，從而導(dǎo)致了一定程度的選擇性偏倚。綜上，希望未來(lái)在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方面，進(jìn)一步科學(xué)規(guī)范，提供更多高質(zhì)量的RCT以評(píng)估針灸在治療CFS的療效及安全性方面的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)我們更應(yīng)將循證醫(yī)學(xué)更好的與中醫(yī)針灸研究結(jié)合，努力探尋出一個(gè)適合中醫(yī)針灸臨床研究的循證針灸學(xué)方法。