（嘉興市第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 嘉興 314000）

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）減少局部組織前列腺素（prostaglandin，PG）合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用[1]，成為圍手術(shù)期疼痛管理的重要藥物之一。圍手術(shù)期患者病情復(fù)雜多變，NSAIDs存在胃腸道、心血管、腎臟、肝臟等藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）風(fēng)險[2-3]，合理用藥十分重要。我國尚缺乏NSAIDs臨床應(yīng)用管理規(guī)范，對其在圍手術(shù)期應(yīng)用研究及合理性評價報道較少。因此，本研究通過對三種常用NSAIDs圍手術(shù)期應(yīng)用情況、ADR及合理性進(jìn)行評價與分析，為規(guī)范臨床用藥及用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用HIS系統(tǒng)，抽取2019年1月1日 - 6月30日我院肝膽外科、骨科、胃腸外科及心胸外科圍手術(shù)期使用注射用帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯注射液、酮咯酸氨丁三醇注射液的患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝段切除術(shù)，胰、十二指腸切除術(shù)，胃癌根治術(shù)，結(jié)直腸癌根治術(shù)，椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后呼吸機(jī)支持或重癥監(jiān)護(hù)；慢性疼痛病人；嚴(yán)重肝腎功能、心肺功能障礙。

通過電子病歷系統(tǒng)收集以下資料：（1）患者一般資料，包括年齡、性別、體重；（2）疾病情況，包括診斷、手術(shù)名稱、既往病史；（3）術(shù)后聯(lián)合靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）；（4）術(shù)后24、48、72 h 疼痛數(shù)字評分（numerical rating scale，NRS，將疼痛程度用0 ～ 10數(shù)字表示，0表示無疼痛，10表示最劇烈的疼痛）；（5）ADR發(fā)生情況；（6）NSAIDs具體用法用量及合并用藥情況等。

1.2 合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)藥品說明書、圍術(shù)期疼痛管理相關(guān)專家共識[4-6]、圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物合理使用高質(zhì)量文獻(xiàn)[3]及《新編藥物學(xué)》（17版）確定評價標(biāo)準(zhǔn)。（1）適應(yīng)證：術(shù)后輕、中度鎮(zhèn)痛，或中、重度疼痛的多模式鎮(zhèn)痛；（2）用法用量：按說明書要求；（3）療程：注射用帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯注射液≤7 d，酮咯酸氨丁三醇注射液≤5 d；（4）聯(lián)用禁忌：不得與除對乙酰氨基酚、丙帕他莫以外的其他NSAIDs聯(lián)用，阿司匹林＜ 300 mg及吲哚美辛塞肛解熱除外；其他說明書要求的合用禁忌；（5）用藥適宜性：出現(xiàn)消化道出血，尿素氮或肌酐升高1倍，高血壓惡化，應(yīng)停用NSAIDs；說明書要求的禁忌癥禁用。

1.3 數(shù)據(jù)處理

計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示；應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間比較采用t檢驗，P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究共計納入173例患者，其中注射用帕瑞昔布鈉33例，氟比洛芬酯注射液63例，酮咯酸氨丁三醇注射液77例?；颊吣挲g（60.45±11.41）歲，男女比例91∶82，具體情況見表1。

2.2 術(shù)后聯(lián)合PCIA情況

PCIA泵操作方便，是目前術(shù)后中、重度疼痛最常用的鎮(zhèn)痛方式。調(diào)查結(jié)果表明，采用NSAIDs聯(lián)合PCIA的多模式鎮(zhèn)痛比例高達(dá)64.74%，PCIA以阿片類藥物為基礎(chǔ)，其中芬太尼注射液最常用，具體結(jié)果見表2。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

2.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較

通過統(tǒng)計術(shù)后24、48、72 h的NRS評分結(jié)果對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行比較，結(jié)果表明NSAIDs聯(lián)合PCIA多模式鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單一NSAIDs鎮(zhèn)痛（P ＜ 0.05）。由于疼痛程度存在個體差異，臨床在疼痛評估時主要結(jié)合患者主訴，以疼痛干擾睡眠質(zhì)量的程度評定疼痛等級，最終以NRS評分進(jìn)行量化評估，詳見表3。

2.4 NSAIDs相關(guān)ADR情況

NSAIDs的ADR發(fā)生率為16.18%，其中酮咯酸氨丁三醇注射液ADR最多，15例（8.67%）。最常見的ADR為血壓升高；其次為消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等；另外有5例肝酶升高，1例皮疹，1例消化道出血，具體情況見表4。因藥物聯(lián)用所致ADR的病例均已排除，ADR相關(guān)性判定根據(jù)諾氏評估量表[7]，評分≥5分，藥物使用與ADR因果關(guān)系為“很可能”或者“肯定”。

2.5 用藥合理性評價

根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)對圍手術(shù)期NSAIDs的使用進(jìn)行評價，結(jié)果顯示用藥不合理率達(dá)26.59%，其中氟比洛芬酯注射液不合理率最高，占12.71%。不合理問題有超療程、兩種NSAIDs聯(lián)用、超劑量、用藥不適宜、藥物禁忌，具體情況見表5。

表2 術(shù)后聯(lián)合PCIA用藥情況Tab 2 Postoperative medication of PCIA

表3 術(shù)后疼痛NRS評分比較Tab 3 NRS score comparison of postoperative pain

表4 NSAIDs相關(guān)ADR情況Tab 4 Adverse drug reactions of NSAIDs

表5 NSAIDs臨床應(yīng)用合理性評價Tab 5 Evaluations results of rational drug application of NSAIDs

3 討論

3.1 NSAIDs臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

NSAIDs注射劑起效快，適用于禁食或飲食不耐受患者，圍手術(shù)期使用廣泛[8]。然而，對于術(shù)后中、重度疼痛，由于致病機(jī)理復(fù)雜，尚無有效且副作用小的單一鎮(zhèn)痛方法[9]。多模式鎮(zhèn)痛，即聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛技術(shù)，多個環(huán)節(jié)共同阻斷疼痛，聯(lián)合發(fā)揮藥效，減少ADR發(fā)生，提高患者術(shù)后舒適度，加速康復(fù)[10]。本調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，64.74%的患者術(shù)后采用NSAIDs聯(lián)合PCIA多模式鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單一NSAIDs。

注射用帕瑞昔布鈉是首個選擇性NSAIDs注射劑，半衰期長，快速透過血腦屏障，有效抑制外周和中樞痛覺敏化，既有良好的預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，又可減少阿片類藥物的用量，術(shù)前、術(shù)后均適用。氟比洛芬酯注射液具有靶向、緩釋、轉(zhuǎn)運3個特性，可快速減輕手術(shù)創(chuàng)傷的炎癥和組織水腫，降低藥物對胃黏膜損害及全身反應(yīng)，適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[11]。酮咯酸氨丁三醇注射液起效迅速，用于需阿片水平鎮(zhèn)痛的急性中、重度疼痛的短期治療。臨床可根據(jù)患者生理狀況、術(shù)后疼痛評估、藥物特性等合理選擇用藥。

3.2 NSAIDs相關(guān)ADR

COX是NSAIDs的主要作用靶點[12]，分為COX-1和COX-2兩種亞型，前者在胃腸道、血小板、腎臟等均有生理表達(dá)，后者在腎臟、腦內(nèi)有生理表達(dá)。非選擇性NSAIDs通過作用于COX-1，影響胃腸道黏膜完整性和血小板凝血功能，存在胃腸道潰瘍、出血風(fēng)險。選擇性COX-2抑制劑胃腸道風(fēng)險明顯低于非選擇性NSAIDs，對血小板功能無影響。長期使用非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑均具有心血管風(fēng)險，但術(shù)后常規(guī)劑量短期使用不會增加心血管風(fēng)險[1,13]。其他ADR包括：腎毒性，出現(xiàn)水鈉潴留、腎功能不全；肝毒性，表現(xiàn)為肝酶增高；皮膚毒性，如皮疹、皮炎等。本研究結(jié)果顯示，ADR臨床癥狀以血壓升高最常見（7.52%），這些患者中大部分有高血壓基礎(chǔ)疾病，使用NSAIDs后血壓進(jìn)行性升高，停藥、降壓處理后血壓控制穩(wěn)定。

NSAIDs相關(guān)ADR危險因素包括：年齡≥65歲；高劑量使用；既往有消化道潰瘍或出血史；同時使用阿司匹林、抗凝藥物或糖皮質(zhì)激素；具有高血壓、糖尿病、血脂異常、肝硬化、慢性腎病等基礎(chǔ)疾病[14-16]。故在上述高危人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用NSAIDs，當(dāng)出現(xiàn)可疑ADR時，及時調(diào)整治療方案。

3.3 NSAIDs使用合理性評價

3.3.1 超療程用藥 結(jié)合臨床研究及說明書要求，不推薦圍手術(shù)期長期使用NSAIDs注射劑，注射用帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯注射液使用≤7 d，酮咯酸氨丁三醇注射液≤5 d。本研究發(fā)現(xiàn)，超療程用藥最常見，占12.15%，其中氟比洛芬酯注射液最多，酮咯酸氨丁三醇注射液其次，注射用帕瑞昔布鈉最少。

3.3.2 兩種NSAIDs聯(lián)用 NSAIDs血漿蛋白結(jié)合率高，鎮(zhèn)痛作用具有“天花板效應(yīng)”，聯(lián)合用藥不會增加鎮(zhèn)痛療效，但會使ADR發(fā)生率上升[3,10]，因此，除對乙酰氨基酚或丙帕他莫外，避免兩種NSAIDs聯(lián)用。本研究發(fā)現(xiàn)此情況占比10.98%，其中氟比洛芬酯注射液聯(lián)用情況最多。

3.3.3 其他 超劑量占4.05%，注射用帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇注射液說明書規(guī)定年齡≥65歲且體重＜ 50 kg的患者需減量。臨床在用藥過程中未重視此細(xì)節(jié)，沒有調(diào)整劑量。用藥不適宜占3.47%，NSAIDs會導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中任何一種情況均可增加心血管事件發(fā)生率[10]。血壓控制不佳的高血壓患者使用NSAIDs后血壓進(jìn)行性升高，應(yīng)停藥改用其他藥物。用藥禁忌占2.32%，消化性潰瘍出血史或活動性消化道出血患者選用NSAIDs，存在禁忌。

綜上，NSAIDs圍手術(shù)期應(yīng)用廣泛，是多模式鎮(zhèn)痛的重要藥物之一，但是不合理使用現(xiàn)象普遍，主要問題為超療程、兩種NSAIDs聯(lián)用，部分存在超劑量、用藥不適宜及用藥禁忌。因此，我院組織醫(yī)務(wù)科、藥學(xué)部及臨床專家組成處方點評小組，對圍手術(shù)期NSAIDs開展專項點評，對開具不合理用藥醫(yī)囑的醫(yī)生進(jìn)行績效考核，旨為促進(jìn)臨床用藥安全有效。