2020年3月，F(xiàn)DA批出1個(gè)新生物制品和2個(gè)新分子實(shí)體，分別為治療骨髓瘤藥物Sarclisa（isatuximabirfc）、治療庫(kù)欣綜合征藥品Isturisa（osilodrostat）和治療多發(fā)性硬化癥藥品Zeposia（ozanimod）。4月，F(xiàn)DA批出1個(gè)新生物制品和4個(gè)新分子實(shí)體，分別為治療三陰性乳腺癌的抗體-藥物偶聯(lián)物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）、治療神經(jīng)纖維瘤藥品Koselugo（selumetinib）、治療乳腺癌藥品Tukysa（tucatinib）、治療膽管癌藥品Pemazyre（pemigatinib）和治療帕金森病藥品Ongentys（opicapone）。

1 Sarclisa（isatuximab-irfc）

Sarclisa為注射液，獲“孤兒藥”資格，被批準(zhǔn)用于聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）成年患者，這些患者先前已接受過(guò)包括來(lái)那度胺和蛋白酶抑制劑在內(nèi)的至少2種藥物治療。MM是由于骨髓中的漿細(xì)胞癌變而導(dǎo)致的血液癌癥，是第2個(gè)最常見(jiàn)的惡性血液病。異常漿細(xì)胞在骨髓中聚集，在身體多處骨骼產(chǎn)生腫瘤。這些細(xì)胞不但不能行使正常功能，它們還會(huì)導(dǎo)致骨髓無(wú)法生成健康的血細(xì)胞。癌變的漿細(xì)胞會(huì)影響正常血細(xì)胞的生成，導(dǎo)致血細(xì)胞指數(shù)下降、骨骼損壞和腎臟損傷。盡管近年來(lái)MM的治療取得了諸多進(jìn)展，但是多數(shù)MM患者仍然面臨著復(fù)發(fā)或者耐藥的問(wèn)題，威脅著患者的生命。Sarclisa是一款靶向骨髓瘤細(xì)胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發(fā)多種不同的作用機(jī)制，誘導(dǎo)程序性腫瘤細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)活性。CD38在多個(gè)骨髓瘤細(xì)胞和細(xì)胞表面受體上高度均勻地表達(dá)，使其成為基于抗體的治療藥物的潛在靶標(biāo)。

2 Isturisa（osilodrostat）

Isturisa為口服片劑，獲“孤兒藥”資格，被批準(zhǔn)用于無(wú)法進(jìn)行垂體手術(shù)或手術(shù)后仍未治愈的庫(kù)欣綜合征（Cushings syndrome， CS）成年患者的治療。CS又稱(chēng)皮質(zhì)醇增多癥，是一種罕見(jiàn)的疾病，是由于垂體腫瘤釋放過(guò)多的促腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致腎上腺產(chǎn)生過(guò)量的皮質(zhì)醇。這種疾病最常出現(xiàn)在30～50歲的成人中，影響的女性是男性的3倍，會(huì)引起嚴(yán)重的健康問(wèn)題，例如高血壓、肥胖、2型糖尿病，腿和肺部血塊，骨質(zhì)流失和骨折，免疫力下降和抑郁。CS患者可能會(huì)出現(xiàn)手臂和腿部瘦弱，面部呈圓形紅色，脖子上的脂肪增加，容易瘀傷、條紋（紫色妊娠紋）和肌肉無(wú)力的情況。Isturisa是一種11b-羥化酶抑制劑，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)直接解決皮質(zhì)醇生產(chǎn)過(guò)量的療法，通過(guò)抑制11b-羥化酶發(fā)揮作用，這種酶負(fù)責(zé)腎上腺皮質(zhì)醇生物合成的最后一步。

3 Zeposia（ozanimod）

Zeposia為口服膠囊，被批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（relapsing multiple sclerosis， RMS），包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型疾病和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾病。多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis， MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病。該病特征是人體中的免疫細(xì)胞攻擊保護(hù)神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致髓鞘的損傷和脫落，從而引起神經(jīng)功能受損和嚴(yán)重致殘。MS的主要亞型是RMS，占MS患者的85%。MS目前尚無(wú)法完全治愈。Zeposia是一款第二代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑。S1P受體1的亞型是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞離開(kāi)淋巴結(jié)的主要受體，而其他受體亞型具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，以及心臟搏動(dòng)頻率等作用。目前S1P受體已成為MS領(lǐng)域新藥研發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Zeposia能以高親和力選擇性與S1P受體1和S1P受體5兩個(gè)亞型結(jié)合，與S1P受體1結(jié)合能降低從淋巴結(jié)遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞數(shù)目，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，與S1P受體5結(jié)合則能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的特殊細(xì)胞，促進(jìn)髓鞘再生，并預(yù)防突觸出現(xiàn)缺陷，最終可預(yù)防神經(jīng)損傷。

4 Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）

Trodelvy為注射用凍干粉末，獲“突破性藥物”和“快速通道”資格以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)至少2種療法的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）成年患者。Trodelvy是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)專(zhuān)門(mén)治療復(fù)發(fā)或難治性mTNBC的抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate， ADC），也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗Trop-2（人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）的ADC藥物。乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，TNBC是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）三者均為陰性表達(dá)的乳腺癌。TNBC約占所有乳腺癌比例的15%，也是乳腺癌中最難治的類(lèi)型，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，5年生存率不到15%。TNBC對(duì)激素療法和HER2靶向療法均無(wú)效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。Trodelvy是一種新型、首創(chuàng)的ADC藥物，由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。Trop-2是一種在90%以上的TNBC中表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。

5 Koselugo（selumetinib）

Koselugo為口服膠囊，獲“突破性藥物”、“孤兒藥”和“罕見(jiàn)兒科疾病用藥”資格以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療2歲及以上的1型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis 1， NF1）兒童患者，這些患者帶有癥狀性、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibroma， PN）。該藥是FDA批準(zhǔn)的首款NF1治療藥物。NF1是一種罕見(jiàn)的、不可治愈的遺傳性疾病。NF1是因?yàn)楹铣缮窠?jīng)纖維瘤蛋白的NF1基因發(fā)生突變引起的，NF1基因突變可能導(dǎo)致RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)途徑失調(diào)，而這可能導(dǎo)致細(xì)胞以不受控制的方式生長(zhǎng)、分裂和復(fù)制，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)。NF1通常在兒童早期確診，其特征是皮膚色素沉積、神經(jīng)和骨骼損傷等。在20%～50%的NF1患者中，腫瘤在神經(jīng)鞘上發(fā)展，導(dǎo)致PN。這些患者可導(dǎo)致疼痛、運(yùn)動(dòng)功能障礙、氣道功能障礙、腸/膀胱功能障礙和毀容，并有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤。Koselugo是一種靶向MEK的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），MEK是RAS/MAPK信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶。Koselugo能夠選擇性地抑制MEK1和MEK2，從而讓失調(diào)的信號(hào)通路恢復(fù)正常，進(jìn)而緩解兒童NF1患者的病情。

6 Tukysa（tucatinib）

Tukysa為口服片劑，獲“突破性藥物”資格和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合用于晚期不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的二線(xiàn)以后治療。乳腺癌是女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。原癌基因HER2/neu或其蛋白受體HER2在近25%～30%的乳腺腫瘤中被過(guò)度表達(dá)。Tukysa是一種口服TKI抑制劑，對(duì)HER2具有高度特異性，抑制HER2的磷酸化，從而抑制下游MAPK和AKT信號(hào)傳導(dǎo)以及細(xì)胞增殖，并在表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞中顯示出抗腫瘤活性。

7 Pemazyre（pemigatinib）

Pemazyre為口服片劑，獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)治療且無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成年患者，這些患者采用一種FDA批準(zhǔn)的方法檢測(cè)具有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（FGFR2）基因融合或其他重排。Pemazyre成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)膽管癌的靶向治療藥物。膽管癌是一種發(fā)生于膽管的罕見(jiàn)癌癥。根據(jù)其解剖起源部位可以分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA）和肝外膽管癌。膽管癌患者通常在診斷時(shí)已處于疾病后期或晚期，預(yù)后較差。FGFR2基因融合或重排幾乎僅發(fā)生于iCCA，其中10%～16%的患者存在這種情況。FGFR在腫瘤細(xì)胞增殖、存活、遷移和新血管生成中發(fā)揮重要作用。FGFR的活化基因融合、重排、易位和基因擴(kuò)增與多種癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。Pemazyre是一種激酶抑制劑，對(duì)FGFR1、2和3均有抑制作用。

8 Ongentys（opicapone）

Ongentys為口服膠囊，被批準(zhǔn)作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于正在經(jīng)歷“關(guān)閉”期的帕金森?。≒arkinsons disease， PD）患者。PD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，目前還沒(méi)有治愈的方法，患者通常需要使用左旋多巴治療，替代丟失的多巴胺。長(zhǎng)期使用這種藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)能力波動(dòng)。這種波動(dòng)分為兩個(gè)階段—在“開(kāi)啟”期，患者的運(yùn)動(dòng)能力正常；而在“關(guān)閉”期，患者的運(yùn)動(dòng)能力明顯下降，通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)緩慢、僵硬、行走障礙、震顫和姿勢(shì)不穩(wěn)定，極大地影響了患者的日常生活。Ongentys是一種口服、選擇性?xún)翰璺友跷患谆D(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，它有助于阻斷分解左旋多巴的COMT酶。Ongentys通過(guò)減少左旋多巴在血液中的分解，使更多的左旋多巴到達(dá)大腦，可以將左旋多巴的生物利用度提高至55%，從而減少患者的“關(guān)閉”期伴隨運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）