陳 昂， 王桂蘭， 劉翔騰 ，張泉山

(1.廣東省中山市博愛醫(yī)院科教科，廣東 中山 528403；2.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院兒科，廣東 廣州 510280；3.廣東省中山市博愛醫(yī)院兒科，廣東 中山528403)

食物過敏是指由食物引發(fā)的異常免疫反應(yīng)。2009年在中國3個城市開展的0～2歲兒童流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示：食物過敏檢出率為5.6%～7.3%。持續(xù)食物過敏的兒童在后期出現(xiàn)過敏性鼻炎和哮喘等其他過敏性疾病的風(fēng)險較高[2-3]，對經(jīng)激發(fā)試驗確診的食物過敏患兒應(yīng)進行早期干預(yù)，如嚴(yán)格回避誘發(fā)癥狀的食物，以阻止過敏性疾病的進程[4]。與以往多數(shù)回顧性研究不同，本文作者對出生于廣東省中山市博愛醫(yī)院的新生兒進行追蹤，以食物過敏嬰兒為研究對象，根據(jù)是否進行規(guī)范干預(yù)以及規(guī)范干預(yù)同時是否添加益生菌進行分組，隨訪6和12個月后過敏性疾病的發(fā)生情況，探討食物過敏的早期干預(yù)對嬰兒其他過敏性疾病尤其是哮喘進程的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象2017年1—10月廣東省中山市博愛醫(yī)院產(chǎn)科出生的新生兒在獲得家長知情同意后進行問卷調(diào)查，共5 712名新生兒納入隊列研究，電話隨訪并告知家屬有過敏表現(xiàn)的患兒回院復(fù)診同時完善相關(guān)檢查，同時進行食物及呼吸道過敏癥狀調(diào)查和兒童哮喘發(fā)病危險因素問卷調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2011年“嬰幼兒食物過敏診治建議”[5]，通過詳細詢問病史、臨床表現(xiàn)、變應(yīng)原皮膚點刺試驗、血清特異性IgE檢測、食物回避試驗和食物激發(fā)試驗等手段診斷，以食物激發(fā)試驗為確診依據(jù)；排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完整和依從性差的患兒。本研究通過廣東省中山市博愛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 研究對象分組至2018年10月，共確診食物過敏患兒313例，剔除隨訪期間失訪的39例后，共有效納入274例。根據(jù)是否進行規(guī)范干預(yù)以及規(guī)范干預(yù)(根據(jù)患兒家長的個人意愿以及實際干預(yù)情況)同時是否添加益生菌分為3組，同時選取同期正常體檢無食物過敏嬰兒187名作為對照組。①規(guī)范干預(yù)組(n=134)：隨訪期間在醫(yī)生指導(dǎo)下對患兒進行綜合性管理，采取回避過敏原、深度水解配方奶飲食替代或純氨基酸配方奶粉飲食替代等措施，做好營養(yǎng)評估及干預(yù)(兒童食物過敏的營養(yǎng)管理)；②規(guī)范干預(yù)同時添加益生菌組(n=69):在規(guī)范干預(yù)的同時添加益生菌，添加雙歧桿菌三聯(lián)活性菌，每次1 g，每日2次，連續(xù)應(yīng)用3個月；③不規(guī) 范或無干預(yù)組(n=71)：患兒未進行規(guī)律的干預(yù)治療、完全未干預(yù)或繼續(xù)母乳喂養(yǎng)(母親不回避過敏原)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：對照組研究對象中后期研究中出現(xiàn)食物過敏現(xiàn)象或未能完成隨訪資料收集則退出本研究。

1.3 隨 訪納入研究6和12個月后分別對各組研究對象進行隨訪，通過電話通知研究對象家屬到醫(yī)院復(fù)診。調(diào)查研究對象過敏癥狀，觀察過敏性疾病的發(fā)生情況。參照“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”和“兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療的專家共識”評價嬰兒的過敏性濕疹、過敏性鼻炎和近半年反復(fù)喘息或咳嗽的癥狀，結(jié)合哮喘預(yù)測指數(shù)對兒童哮喘進行早期診斷[6-7]，登記相關(guān)資料。在隨訪12個月后，對本組患兒抽取外周血檢測嗜酸性粒細胞(eosinophil, EOS)百分率和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)水平。問卷調(diào)查旨在了解研究對象一般情況和家庭環(huán)境等。對家中是否有寵物、家中是否裝修過、家中是否有花草、家中是否有人吸煙和一級親屬有無過敏史進行調(diào)查。質(zhì)量控制:由小兒呼吸科專科醫(yī)生進行資料收集；雙人復(fù)核，確保資料準(zhǔn)確。

2 結(jié) 果

2.1 各組研究對象一般情況各組研究對象年齡、性別和家庭環(huán)境(家中是否有寵物、家中是否裝修過、家中是否有花草、家中是否有人吸煙)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1和表2。

表1 各組研究對象年齡和性別分布

2.2 隨訪6和12個月后各組研究對象過敏性疾病發(fā)生情況隨訪6和12個月后，不規(guī)范或無干預(yù)組患兒濕疹、近半年喘息或持續(xù)咳嗽和哮喘發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，而規(guī)范干預(yù)組和規(guī)范干預(yù)同時添加益生菌組患兒與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.016 7)。隨訪6個月后，各組研究對象過敏性鼻炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.016 7);隨訪12個月后各組研究對象過敏性鼻炎發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，經(jīng)兩兩比較，不規(guī)范或無干預(yù)組患兒過敏性鼻炎發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.016 7)，而規(guī)范干預(yù)組和規(guī)范干預(yù)同時添加益生菌組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.016 7)。見表3～6。

2.3 隨訪12個月后各組研究對象外周血EOS百分率和TGF-β1水平隨訪12個月后，各組研究對象外周血EOS百分率和TGF-β1水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與對照組比較，其余各組患兒外周血EOS百分率和TGF-β1水平明顯升高(P<0.05)；與不規(guī)范或無干預(yù)組比較，規(guī)范干預(yù)組和規(guī)范干預(yù)同時添加益生菌組患兒外周血EOS百分率和TGF-β1水平明顯降低(P<0.05)。見表7。

3 討 論

食物過敏是嬰兒最為常見的變應(yīng)性疾病，調(diào)查結(jié)果[8-9]顯示:嬰幼兒食物過敏的檢出率為7.0%～9.2%，而1歲以內(nèi)嬰兒牛奶過敏發(fā)生率為2.0%～7.5%。本研究隨訪結(jié)果顯示：本組嬰兒食物過敏發(fā)生率為4.79%(274/5 712)。研究[2,10-11]提示：嬰幼兒期食物過敏可能會增加以后其他過敏性疾病(變應(yīng)性疾病)的發(fā)生率。對1 218名新生兒的前瞻性隊列研究[12]表明：雞蛋過敏能明顯增加研究對象嬰幼兒時期吸入性過敏的發(fā)生。

表2 各組研究對象家庭環(huán)境

表3 隨訪過程中各組研究對象濕疹發(fā)生率

表4 隨訪過程中各組研究對象喘息或持續(xù)咳嗽發(fā)生率

本研究主要探討了食物過敏引起其他過敏性疾病的風(fēng)險，包括濕疹、近半年喘息或持續(xù)咳嗽、過敏性鼻炎和哮喘。Meta分析[13]結(jié)果顯示：特應(yīng)性體質(zhì)、變應(yīng)性鼻炎、濕疹史、食物過敏史和藥物過敏史等過敏性疾病本身就是兒童哮喘的危險因素，69.01%的哮喘患兒伴發(fā)皮膚過敏、食物過敏或過敏性鼻炎[14]。

本研究結(jié)果提示：未進行干預(yù)或不規(guī)范干預(yù)的食物過敏嬰兒較無食物過敏嬰兒在未來1年內(nèi)發(fā)生過敏性疾病的風(fēng)險更高。食物過敏在皮膚表現(xiàn)為變應(yīng)性皮炎或濕疹，并且年齡越小相關(guān)性越強，可出現(xiàn)劇烈瘙癢或局部紅斑[15]。

表5 隨訪過程中各組研究對象過敏性鼻炎發(fā)生率

表6 隨訪過程中各組研究對象哮喘發(fā)生率

表7 隨訪過程中各組研究對象外周血EOS百分率和TGF-β1水平

食物過敏與過敏性鼻炎關(guān)系的報道較少，楊利桃等[16]研究發(fā)現(xiàn)：過敏性鼻炎兒童食入性過敏原以牛奶、蝦、蟹和雞蛋白為主；同時，兒童過敏性鼻炎會增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險[17]。食物過敏能夠增加哮喘的發(fā)病率，并且過敏食物的種類越多，哮喘發(fā)病風(fēng)險越高[3]。

有研究者提出“一個系統(tǒng)、一個疾病”的概念，即支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過敏等過敏性疾病具有相同或相似的發(fā)病機制，在不同靶器官可表現(xiàn)出不同的癥狀[18]。當(dāng)患兒進食致敏食物時，咀嚼的食物小顆粒通過胃食管反流進入呼吸道，刺激氣道肥大細胞，引起氣道高反應(yīng)發(fā)生[19]；當(dāng)食物過敏患兒進食致敏食物后，食物抗原被胃腸道吸收，引發(fā)胃腸道淋巴結(jié)炎癥反應(yīng)，引起腹瀉等腸道癥狀，隨之食物抗原可經(jīng)血液循環(huán)或淋巴循環(huán)抵達身體各處，如到達肺部則可能導(dǎo)致哮喘[20]。

本研究結(jié)果顯示：未規(guī)范干預(yù)或無干預(yù)組食物過敏嬰兒1年后外周血EOS百分率和TGF-β1水平明顯高于對照組，而EOS和TGF-β1可能與食物過敏引發(fā)過敏性疾病過程有關(guān)。外周血EOS檢測可輔助診斷過敏性疾病以及監(jiān)測其治療后的臨床療效；過敏患兒外周血EOS常達較高水平，且與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[21-22]。TGF-β1被認(rèn)為是最強的致纖維化因子，能夠誘導(dǎo)氣道炎癥、破壞上皮細胞層、使杯狀細胞增生、平滑肌細胞增殖以及促進血管重構(gòu)，從而調(diào)控氣道重塑的過程，其表達水平與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)[23-25]。

特應(yīng)性進程是指兒童早期出現(xiàn)的某種特應(yīng)性疾病往往預(yù)示著未來其他特應(yīng)性疾病的發(fā)生。本研究結(jié)果提示：對于食物過敏嬰兒進行早期規(guī)范干預(yù)，可能會有助于阻斷其特應(yīng)性進程，包括飲食回避、飲食替代治療和益生菌補充等綜合療法。目前食物過敏尚缺乏根治辦法，公認(rèn)的辦法仍然是飲食回避[26]。2009年MAAS等[27]對有過敏史兒童進行回避過敏原(回避吸入性過敏原及食物過敏原)后發(fā)現(xiàn)：該方法能有效推遲哮喘發(fā)生。飲食替代治療包括：母乳喂養(yǎng)者繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，同時母親回避致敏食物；牛奶蛋白過敏患兒的人工喂養(yǎng)，則用深度水解配方奶粉或氨基酸配方奶粉替代普通配方奶粉；如為其他食物過敏，則回避相關(guān)食物。益生菌補充用于防治過敏性疾病尚在研究探討中，研究[21]顯示：益生菌可用于預(yù)防濕疹，兒童早期腸道豐富的黏膜相關(guān)淋巴組織與大量腸道微生物相互作用有助于兒童免疫耐受達到適宜狀態(tài)，腸道益生菌群可促進輔助性T細胞1傾向免疫應(yīng)答，也可促進調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育及分泌抑制性細胞因子。因此對于食物過敏的患兒推薦采用益生菌輔助治療[28-29]。

在治療兒童食物過敏的同時，應(yīng)重視是否存在與其他相關(guān)過敏性疾病。本文作者通過前瞻性的隊列研究發(fā)現(xiàn)：嬰兒食物過敏早期干預(yù)對其近期的過敏性疾病發(fā)生具有預(yù)防作用，可以考慮采取飲食回避、飲食替代治療和益生菌補充等綜合療法對嬰兒食物過敏進行早期干預(yù)從而阻斷其特應(yīng)性進程。