4- 氟- 2，3- 二甲基苯酚合成工藝研究

王魯

（上海恩氟佳科技有限公司，上海201100）

隨著社會經濟的不斷發(fā)展，在農業(yè)、醫(yī)藥制造以及化工染料合成領域中對含氟合成物的需求越來越大[1]。但含氟有機中間體合成所需的合成路線及合成起始原料成本普遍較為昂貴，嚴重限制了含氟合成物的應用和發(fā)展，因此目前含氟有機中間體的合成成為合成領域中的研究重點和熱點[2，3]。在眾多的含氟有機合成物中，4- 氟-2，3- 二甲基苯酚作為醫(yī)藥領域中重要的中間體，是制造相關醫(yī)療藥品合成制作的必須中間體之一，但其對合成原材料、合成環(huán)境等硬性條件要求極高，目前僅在實驗室環(huán)境中實現(xiàn)了連續(xù)性的合成生產，而大規(guī)模工業(yè)化合成工藝在國內外的相關文獻中鮮有報道[4]。

基于以上原因，本文設計了一種基于溴代反應、甲氧基化、水解反應等化合反應的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成生產工藝，選擇2，3- 二甲氟苯作為生產原料，通過溴代反應、甲氧基化、水解反應等工藝流程合成了純度高達98%以上的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚，該工藝具有原料利用率高、反應溫和以及生成中間物純度高等優(yōu)點，特別適合大規(guī)模的工業(yè)化生產應用。

1 合成路線選擇

作為有機物合成研究中的研究重點和熱點，在含氟有機物的合成原料及工藝路線較多[5]，其中就4- 氟-2，3- 二甲基苯酚的合成而言，實驗中常用路線有以下兩條：第一、硝化反應→還原反應→疊氮化水解；第二、溴代反應→甲氧基化→水解反應。

在小批量試產中發(fā)現(xiàn)路線一由于硝化反應的選擇性較差，導致其生成的中間產物存在較多的異構體，進而導致最終產物的純度較差，難以直接進行應用和推廣。而溴化反應較為溫和，選擇性較好，中間產物純度較高，因此在最終的工藝路線布置中選擇路線二作為4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝的研究對象。

4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝的主要流程：首先在三氯化鋁和溴素的作用下對2，3- 二甲基氟苯進行溴代得到3- 溴-6- 氟鄰二甲苯，其次在N，N- 二甲基甲酰胺和甲醇作用下進行甲氧基化反應得到的3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯，最后通過水解反應將3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯進行水解，然后經酸堿提純、二氯甲烷萃取并干燥處理后得到4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。具體生產工藝路線如圖1 所示。

圖1 4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝路線

2 合成工藝分析

2.1 原料選擇

本文中合成4- 氟-2，3- 二甲基苯酚所使用的原料為2，3-二甲基氟苯，其分子式結構如圖1 最左側所示。

2.2 儀器與試劑

氣相色譜儀，7820A 型，美國安捷倫公司生產；

二氯甲烷，三氯化鋁，溴素，N，N- 二甲基甲酰胺（DMF），甲醇，甲醇鈉，稀鹽酸，乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液，無水硫酸鈉，氫氧化鈉，二氯甲烷以及其他相關試劑均為工業(yè)級。

2.3 工藝方法

具體工藝流程分為以下三步：首先以2，3- 二甲基氟苯作為實驗原料，在溴素的作用下進行溴代反應生成中間產物1：3-溴-6- 氟鄰二甲苯；然后中間產物1 在DMF 和甲醇作用下進行甲氧基化反應生成中間產物2：3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯；最后使用中間產物2 在二甲基苯胺和無水三氯化鋁的作用下進行水解反應生成最終產物4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。

2.3.1 3- 溴-6- 氟鄰二甲苯的制備

實驗操作：400g 二氯甲烷、124g 的2，3- 二甲基氟苯和5g三氯化鋁依次加入到配備有恒壓滴液漏斗的1L 三口燒瓶中。室溫攪拌。120G 的溴素加入到恒壓滴液漏斗中，放出大約十分之一的溴素攪拌0.5-1 小時引發(fā)反應。顏色褪去后滴加剩余溴素。滴加完畢繼續(xù)攪拌0.5-1 小時。GC 檢測反應完全。加入大約500ml 水淬滅反應。分出有機層。有機層依次用水，飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發(fā)器濃縮。得到183G 中間產物1：3 溴-6- 氟鄰二甲苯。該產物的粗品不需要進一步純化，可直接用于下一步。

2.3.2 3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯的制備

實驗操作：102g 3- 溴-6- 氟鄰二甲苯，285g DMF 和122ml 甲醇依次加入到1L 三口燒瓶中。室溫下分批加入54G甲醇鈉。氮氣保護下加熱回流4-6 小時。GC 檢測反應完全。反應液降至室溫，加入400G 18%的稀鹽酸中和。乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發(fā)器濃縮。得到80g 中間產物2：3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯。該產物的粗品同樣無需經過純化，可直接用于下一步。

2.3.3 4- 氟-2，3- 二甲基苯酚的制備

圖2 水解反應表達式

實驗操作：121g 的N-N- 二甲基苯胺加入到1L 三口燒瓶中，緩慢加入133g 的無水三氯化鋁。77g 3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯溶解到240ml 的甲苯中，緩慢滴入到N-N- 二甲基苯胺和無水三氯化鋁的反應溶液中，滴加完畢加熱回流4-8 小時。GC 檢測反應完全，冷卻至室溫。加入200G 18%的稀鹽酸，靜置分層，分出有機層。水層甲苯萃取。合并有機相加入到200-400ml 水中，緩慢加入大約40G 氫氧化鈉，使PH 大于10。分出水層，二氯甲烷萃取萃取。

分出水層，水層使用濃鹽酸調節(jié)PH 為1-2，直至有產品析出，并進行過濾處理。得到的濾餅用水淋洗，在溫度為50 度左右的條件下烘干。最終得到59.5g 符合要求的最終產物：4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。

3 產物討論

通過上述分析可知，在整個4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝過程中得到的中間產物分別為3- 溴-6- 氟鄰二甲苯，3-甲氧基-6- 氟鄰二甲苯和4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。使用7820A 型氣相色譜儀對其產物分進行氣相色譜（GC）和核磁共振氫譜（H-NMR）檢測分析可得出其核磁共振氫譜圖和GC 譜圖，如圖3（a）～（f）所示。

圖3 各中間產物核磁共振氫譜譜圖和GC 譜圖

從圖3（a）中可以看出，1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.254（s，3H），2.385（s，3H），6.739-6.784（m，1H），7.315-7.350（m，1H），因此可以確定所制得產品為3- 溴-6- 氟鄰二甲苯。從圖3（d）中可以看出，6.8min 為原料2，3- 二甲基氟苯，8.8min 為產品3-溴-6 氟鄰二甲苯，8.9min 為鄰位取代副反應產物，數(shù)據計算結果顯示產品純度達88.4%以上，副反應產物極少（約3.3%）。

從圖3（b）中可以看出，1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.208（s，6H），3.815（s，3H），6.646（s，1H），6.835（s，1H）。因此可以確定所制得產品為3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯。從圖3（e）中可以看出，8.5min 為目標產品3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯，8.6min 為鄰位取代副產物的反應產品，數(shù)據計算結果顯示產品純度為88.4%，副反應產物極少（約2%）。

從圖3（c）中可以看出，1H-NMR（400MHz；CDCl3）δ：2.184（s，6H），4.556（s，1H），6.542-6.574（m，1H），6.715-6.760（m，1H）。因此可確定所制得產品為2，3- 二甲基-4- 氟苯酚。從圖3（f）中可以看出，8.7min 為2，3- 二甲基-4- 氟苯酚產品峰，8.4min為3，4- 二甲基鄰氟苯，即第一步溴代產生鄰位副產物后續(xù)反應產生的物質，數(shù)據計算結果顯示產品純度為98%以上，副反應產物極少（約1%），剩余的主要是原料及溶劑殘留。

4 結論

通過以上分析，可得出基于溴代反應、甲氧基化、水解反應等化合反應的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成生產工藝的具體生產流程以及各反應階段所產生的中間產物以及最終產物的種類和產量，并使用氣相色譜（GC）和核磁共振氫譜（H-NMR）檢分析手段對相關產物元素構成、純度進行了分析，可得出以下三點結論：

（1）通過三氯化鋁可使得溴素與2，3- 二甲基氟苯充分反應，生成的中間產物3- 溴-6- 氟鄰二甲苯的純度高于91%。

（2）通過反應參數(shù)的控制，可使在N，N- 二甲基甲酰胺和甲醇作用下甲氧基化反應得到的3- 甲氧基-6- 氟轉化率高于90%。

（3）最后通過水解3- 甲氧基-6- 氟，經酸堿提純、二氯甲烷萃取得到純度高于98%的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。

（4）該工藝具有原料利用率高、反應溫和以及生成中間物純度高等優(yōu)點，特別適合大規(guī)模的工業(yè)化應用。