蜈蚣化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展

汲麗麗，呂邵娃，楊志欣

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150040）

藥用蜈蚣為唇足目蜈蚣科少棘巨蜈蚣（Scolopendra subspinipesmutilans L.Koch）干燥體[1]，辛、溫、有毒、性猛力強(qiáng)，療效遠(yuǎn)超其他平性中藥，被歷代醫(yī)家所喜用。其始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為下品[2]?！侗静菥V目》曰：“治小兒驚厥風(fēng)搐，臍風(fēng)口襟，丹毒，禿瘡，瘴病，便毒，痔漏，蛇傷”[3]，具息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛之功?，F(xiàn)代臨床主要用于疔瘡癰疽、半身不遂及小兒急慢驚風(fēng)等疾病[4]，效果顯著。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，臨床使用含蜈蚣的中藥方劑有252個[5]，含蜈蚣的中成藥達(dá)79種[1]，藥用價(jià)值極高。朝鮮等國家也將蜈蚣作為藥物廣泛使用[6-7]。本文對蜈蚣化學(xué)成分與藥理作用進(jìn)行歸納總結(jié)，分析蜈蚣在質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用方面的優(yōu)缺點(diǎn)，提出未來研究方向，以期為蜈蚣藥用資源開發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 蜈蚣毒

蜈蚣毒主要存于蜈蚣毒液，是由61個系統(tǒng)參與形成的無色透明黏稠液體[8-9]，含143種與酶催化相關(guān)的蛋白質(zhì)，其中酸性蛋白質(zhì)含量較高[10-11]。據(jù)藥理活性不同，可將毒性成分大致分為酶與活性多肽兩類。酶包括蛋白酶（金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶）[12]、酯酶（磷脂酶A2[13-14]）-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、幾丁質(zhì)酶[15]、透明質(zhì)酸酶（相對分子量為40~66 kDa）[16]?；钚远嚯陌ㄉ窠?jīng)毒素（大多含2~4對鏈內(nèi)二硫鍵）、血液毒素（抗菌肽、抗凝多肽[17]、血小板聚集抑制劑和誘導(dǎo)劑[18]）、組胺（含量為94~1 068g/g）[19]、5-羥色胺[9，20]。本文據(jù)所查文獻(xiàn)進(jìn)一步整理后見圖1，推測蜈蚣毒不僅是其毒性反應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)，而且是蜈蚣抗凝、抗炎和抗菌等藥理活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.2 小分子成分

1.2.1 喹啉2001年首次報(bào)道蜈蚣中具芐基喹啉成分，該成分是一種具甲氧基的硫酸鹽，僅見于蜈蚣，為蜈蚣特有。Noda等[21]將其命名為Scolopendrine（蜈蚣素）。另外Surk-sil等[22]首次發(fā)現(xiàn)蜈蚣含羥基喹啉成分，將其命名為3，8-二羥基喹啉。2015年還首次從蜈蚣中分離到3，8-二羥基喹啉同分異構(gòu)體，即3，5-二羥基喹啉，也是蜈蚣特征性成分，孫琳娜[23]將其命名為Scolosprine A（蜈蚣素甲）。以上述研究為基礎(chǔ)，2016年[24]測得少棘蜈蚣中3，8-二羥基喹啉含量（1.70 mg/g）高于3，5-二羥基喹啉（0.92 mg/g），還經(jīng)相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)喹啉具抗瘧疾、抗菌、抗心律失常和抗癌等作用，因而推測蜈蚣中喹啉可能是其抗炎與抗菌藥理活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.2.2 胺類、羧酸類與雜環(huán)衍生物2013年，蜈蚣中胺類成分被首次報(bào)道，該成分以乙酰胺為母核，付銀丹等[25]將其命名為吲哚-3-乙酰胺。同時另一具乙?；陌奉惓煞直话l(fā)現(xiàn)，將其命名為N-乙?；?2-苯基乙胺。同年，蜈蚣中結(jié)構(gòu)獨(dú)特的羧酸類成分也已從蜈蚣中分離出，付銀丹等[25]將其命名為（3S）-1,2,3,4-四氫--咔啉-3-羧酸。2015年，另一具甲基的咪唑環(huán)羧酸類成分被發(fā)現(xiàn)，孫琳娜[23]將其命名為Centipede alkali b（蜈蚣堿乙）。雜環(huán)衍生物在自然界分布較為廣泛，2013年蜈蚣中含羥基的吡喃被分離出，付銀丹等[25]將其命名為8-羥基-1H-2-苯并吡喃。同年，還分離得到異咯嗪成分，將其命名為7，8-二甲基異咯嗪[25]。異咯嗪是維生素B2基本母核，人體內(nèi)維生素B2不足時會誘發(fā)口角炎、舌炎、唇炎、脂溢性皮炎、結(jié)膜炎、角膜炎等疾病，因而維生素B2具潛在抗炎活性[26]，推測蜈蚣中維生素B2是其抗炎藥理活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

根據(jù)所報(bào)道的文獻(xiàn)資料，本文對從蜈蚣中已分離到的小分子化合物進(jìn)行了歸納，其名稱、結(jié)構(gòu)式、化學(xué)式及分子量等詳見表1所示。

1.3 氣味成分

蜈蚣藥材具特殊辛香腥臭氣，與其所含的萜類、醛酮類、芳香族化合物和雜環(huán)衍生物等成分密不可分。周柏松等[27]采用HS-SPME-GC-MS提取分離得到蜈蚣中50個組分，鑒定出49個，其中以萜類（17種）和醛酮類（8種）為主，此外還包含雜環(huán)衍生物（6種）、芳香族（5種）等，其中倍半萜烯含量較高，例如-姜黃烯（11.70%）-蒎烯（8.83%）和-甜沒藥烯（1.73%）等，本文參照文獻(xiàn)整理后見表2。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)可知，倍半萜烯具強(qiáng)烈辛香氣[28]，推測可能是蜈蚣辛香氣主要來源，而雜環(huán)衍生物三硫二甲基烷，十二、十三、十五和十六烷均具刺激性臭氣[29]，醛酮化合物具皮革油脂氣，推測可能是蜈蚣腥臭油脂氣主要來源。

表2蜈蚣中主要?dú)馕冻煞諿27-28]Table 2 Major odor components in centipede

續(xù)表2

續(xù)表2

1.4 營養(yǎng)成分

蜈蚣含維持人類生命及健康生活所必需的氨基酸、脂類、微量元素和核苷化合物等營養(yǎng)成分，對照中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所編著2015版《食物成分表》，結(jié)合相關(guān)研究可知蜈蚣中氨基酸、微量元素高于甲魚、蛇，蜈蚣營養(yǎng)價(jià)值較高[30]。

1.4.1 氨基酸蜈蚣含19種以上氨基酸，含5種人體必需氨基酸，分別為賴氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸。劉繼紅等[31]從3個批次中抽取7個樣品測定蜈蚣氨基酸含量，結(jié)果表明蜈蚣中以谷氨酸（13.58%）含量較高，其次為天冬氨酸（9.30%）、異亮氨酸（7.53%）、纈氨酸（7.36%）和丙氨酸（7.11%）。

1.4.2 脂類蜈蚣含32種脂肪酸成分，主要包括油酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚酸和硬脂酸等[32]。其中油酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚酸和硬脂酸的含量分別為39.34%、17.01%、13.98%、11.37%和8.30%[33]。由此可見，蜈蚣中油酸含量最高，以不飽和脂肪酸為主。此外，蜈蚣中還具磷脂、膽固醇、甘油酯和角鯊烯等脂類[34]。

1.4.3微量元素蜈蚣含豐富微量元素，軀干富集度高于頭和足部，含鐵、銅、鋅、錳、鉻和硅6種人體必需微量元素[35]。采用等離子發(fā)射光譜法測出少棘蜈蚣鉀、磷、鎂、鈉含量較其他品種高[30]。此外，冉永祿等[36]采用原子發(fā)射光譜法測定少棘蜈蚣中微量元素鉀、磷、鎂、鈉、鈣和鋅含量均較多棘蜈蚣和墨江蜈蚣高，可作為優(yōu)質(zhì)蜈蚣質(zhì)控的參考方法。

1.4.4 核苷蜈蚣具次黃嘌呤、黃嘌呤、尿苷、胞嘧啶、鳥苷、胸腺嘧啶、2'-脫氧肌苷和胸苷等核苷成分。劉麗芳等[37]鑒定并測定蜈蚣中次黃嘌呤、黃嘌呤和尿嘧啶3種核苷成分，發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤含量最高。此外張琪等[38]采用HPLC-PDA法測定湖南、湖北、浙江、四川、云南和廣西等地11批蜈蚣樣品中核苷含量，發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤和黃嘌呤含量高于其他核苷，含量為7.2~21.6 mg/g，不同產(chǎn)地蜈蚣中核苷含量具明顯差異。

2 藥理作用

現(xiàn)代藥理研究表明，蜈蚣具顯著抗腫瘤、抗凝、抗心肌缺血[39-51]、鎮(zhèn)痛、抗炎與抗菌[52-58]藥理作用，另外還具抗驚厥與抗動脈粥樣硬化[59-62]等多種活性。

2.1 抗腫瘤、抗凝與抗心肌缺血

蜈蚣提取液具抗腫瘤作用，能抑制肝癌、胃癌、肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和宮頸癌等多種癌細(xì)胞增殖[39-42]，能直接影響癌細(xì)胞DNA合成，改變癌細(xì)胞DNA周期，阻止癌細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)其凋亡。還能改善癌細(xì)胞免疫應(yīng)答，間接抑制癌細(xì)胞生長[43-45]。另有研究證實(shí)蜈蚣身抗凝活性高于蜈蚣全體和尾部[45]；姜麗等[46]從蜈蚣胃蛋白酶解物分離出小分子肽具抗凝活性；陳少鵬等[47]也發(fā)現(xiàn)蜈蚣提取液中高劑量纖溶活性蛋白能抑制動脈、靜脈血栓形成，抑制Caspase-3（蛋白酶）表達(dá)[48]，具顯著抗凝活性。梁子寧等[49]也報(bào)道蜈蚣提取液具明顯抗凝作用，能促進(jìn)機(jī)體微血管開放、微血管口徑增大。此外，方秀桐等[50]報(bào)道蜈蚣提取液具抗心肌缺血作用，能抑制心肌酶釋放，改善心肌缺血；姜丹[51]進(jìn)一步證實(shí)蜈蚣提取液還能影響細(xì)胞NO合成釋放，具潛在抗心肌缺血作用。以上述研究為基礎(chǔ)，推測蜈蚣抗腫瘤、抗凝與抗心肌缺血藥理作用可能是其攻毒、散結(jié)、通絡(luò)藥理學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 鎮(zhèn)痛、抗炎與抗菌

蜈蚣多肽具明顯鎮(zhèn)痛作用[52]。徐龍生等[53]報(bào)道蜈蚣水提物能明顯緩解熱板、醋酸誘導(dǎo)小鼠疼痛，具鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制與抑制花生四烯酸和環(huán)氧化酶產(chǎn)生、阻斷前列腺素的生物合成、抑制5-脂氧化酶活性有關(guān)。另外程紹民等[54]報(bào)道蜈蚣提取液具優(yōu)良抗炎活性，其機(jī)制與調(diào)節(jié)膠原免疫性關(guān)節(jié)炎（collagen immune arthritis，CIA）、腸黏膜局部T淋巴細(xì)胞平衡密不可分。劉端勇等[55]進(jìn)一步證實(shí)蜈蚣提取液抗炎機(jī)制與上調(diào)機(jī)體內(nèi)外周CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg細(xì)胞表達(dá)水平，恢復(fù)或重建機(jī)體免疫功能有關(guān)。此外蜈蚣提取液具廣泛抗菌作用，對革蘭氏陽性、陰性菌和真菌具明顯抑制作用[56]。有關(guān)研究還證實(shí)蜈蚣提取液對細(xì)極鏈格孢菌、炭疽病菌、甘薯黑斑病菌、小新殼梭孢病菌及稻梨孢菌也均具顯著抑制作用[57]，此外盧佳[58]報(bào)道酸性蜈蚣水提液對致病性真菌抑制效果強(qiáng)于堿性蜈蚣水提液。以上述研究為基礎(chǔ)，推測蜈蚣鎮(zhèn)痛、抗炎與抗菌藥理作用可能是蜈蚣通絡(luò)止痛藥理學(xué)基礎(chǔ)。

2.3 其他作用

蜈蚣提取液能明顯抑制電休克、戊四唑和硝酸士的寧驚厥小鼠驚厥發(fā)作頻率，具較好抗驚厥作用[59-60]。李紅蓉等[61]發(fā)現(xiàn)蜈蚣提取液能抑制動脈粥樣硬化，其機(jī)制與升高血清NO、降低內(nèi)皮素表達(dá)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)。此外，王麗娜等[62]報(bào)道蜈蚣提取液能減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。以上述研究為基礎(chǔ)，推測蜈蚣抗驚厥、抑制動脈粥樣硬化等藥理作用可能是蜈蚣息風(fēng)止痙物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 小結(jié)與展望

目前藥用蜈蚣多來源于野生，2015版《中國藥典》規(guī)定正品藥用蜈蚣為少棘巨蜈蚣，但市場上還將多棘蜈蚣、墨江蜈蚣作為藥用蜈蚣使用，存在著混用誤用現(xiàn)象[63]。另外，2015版《中國藥典》中尚未收載正品藥用蜈蚣定性、定量分析方法，其質(zhì)量控制方面有待完善。本文對蜈蚣化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行了較為詳細(xì)的分類整理，可為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定及深入開發(fā)提供理論依據(jù)。由上文可知，蜈蚣在癌癥、癲癇和心腦血管等疾病治療中具獨(dú)特優(yōu)勢，可利用新技術(shù)對蜈蚣中蜈蚣毒、小分子成分、營養(yǎng)成分等活性成分進(jìn)行提取，并通過現(xiàn)代藥理試驗(yàn)進(jìn)一步確定其作用靶點(diǎn)，為優(yōu)質(zhì)抗癌、抗癲癇、抗凝特效新藥研制奠定基礎(chǔ)，亦是蜈蚣制劑開發(fā)必然趨勢。