伴復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的口腔黏膜黑色素瘤長(zhǎng)期生存患者的臨床特征及預(yù)后分析

梁 翔，吳云騰

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院胸外科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海 200011

口腔黏膜黑色素瘤（oral mucosal melanoma，OMM）是一類罕見的、原發(fā)于口腔黏膜的惡性腫瘤，僅占口腔惡性腫瘤的0.26%～0.50%［1-2］。其預(yù)后極差，即使在聯(lián)合了手術(shù)、化療、放療及免疫治療等綜合治療手段后，5年生存率仍只有15%～35%［3-6］。雖然國(guó)內(nèi)外各研究中心進(jìn)行了很多研究旨在提高OMM的生存率，包括更大的手術(shù)安全緣、更加精準(zhǔn)的頸淋巴結(jié)清掃時(shí)機(jī)以及改變活檢方式等，但收效甚微［7-9］。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的OMM治療中心，每年治療100余例原發(fā)性O(shè)MM患者，且有大量的OMM隨訪病例。本中心近10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，即使被認(rèn)為已取得良好治療效果的患者仍然飽受復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移之苦，甚至有很多病例在10年后還出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況。其中最常見的復(fù)發(fā)情況即為口腔新發(fā)黑色病變，這些黑色病變發(fā)病初期大多是表面光滑、平坦、色澤均勻及與黏膜基本平齊，對(duì)這些新發(fā)黑色病變的處理目前還存在爭(zhēng)議。為解決這些疑問，本研究借助上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院龐大的OMM病例庫，力求更全面地揭開長(zhǎng)期生存的OMM患者的臨床特征及分期預(yù)后因素。

1 資料和方法

1.1 病例資料

收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面-頭頸腫瘤科2010年1月—2020年1月收治的OMM患者的病例資料，分析數(shù)據(jù)并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①原發(fā)灶病理學(xué)檢查確診為OMM；② 總生存期（overall survival，OS）＞60個(gè)月；③有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病史。最后，共106例患者符合條件納入研究。①排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有第二原發(fā)惡性腫瘤；② 診斷時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤不能切除。本研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

研究變量包括：性別、年齡、原發(fā)部位、色素沉著史、腫瘤類型、腫瘤大小、活檢類型、衛(wèi)星灶及TNM分期等臨床特征。

1.2 治療方法

治療原發(fā)腫瘤前，所有病例都進(jìn)行了活檢，活檢形式主要分為完整切除活檢及切取活檢兩種。切取活檢又包括術(shù)前冰凍活檢（活檢時(shí)間距離擴(kuò)大切除時(shí)間短）及一般切取活檢（活檢時(shí)間距離擴(kuò)大切除時(shí)間長(zhǎng)）。

長(zhǎng)期隨訪（60個(gè)月以上）可以更全面地了解OMM的生物學(xué)行為及信息。本研究高度重視在經(jīng)過根治性切除、輔助化療或放療后出現(xiàn)的口腔新發(fā)黑色病變。本研究對(duì)這些黑色病變的治療措施包括嚴(yán)密觀察、根治性切除及冷凍治療。冷凍治療是在局麻下進(jìn)行，采用一種特殊的冷凍裝置（型號(hào)：HX17-YDQ-500，北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司產(chǎn)品），冷凍媒介為液氮，冷凍方法：將液氮通過冷凍器在黑色病變及其周圍0.5～1.0 cm區(qū)域內(nèi)進(jìn)行均勻、緩慢噴射，噴射時(shí)間與黑色病變范圍相關(guān)，融化時(shí)間至少為凍融時(shí)間的2倍，一般冷凍2個(gè)周期（圖1A～B）。

圖1 復(fù)發(fā)黑色病變照片F(xiàn)ig.1 Photos of recurrent oral pigmentation

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

主要觀察指標(biāo)為無事件生存期（event-free survival，EFS）及OS，EFS為病理學(xué)檢查確診到出現(xiàn)任何疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間，OS為確定首次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移到死亡日期或隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)（2020年1月1日）。采用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用方差分析，多因素分析采用COX回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 EFS

單因素生存分析結(jié)果顯示，研究變量包括年齡（P＞0.05）、性別（P＞0.05）、腫瘤類型（P＞0.05）及發(fā)病部位（P＞0.05）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而活檢類型（P＜0.000 1）、色素沉著史（P=0.03）、衛(wèi)星灶（P=0.02）及腫瘤分期（P=0.006）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步多因素生存分析顯示，活檢類型（P＜0.000 1，HR=1.85，圖2）及腫瘤分期（P=0.03，HR=1.83，圖3）為獨(dú)立預(yù)后因素（表1）。

2.2 OS

共有60例患者第1次復(fù)發(fā)是因出現(xiàn)口腔黑色病變來就診，單因素生存分析結(jié)果顯示，研究變量包括年齡（P＞0.05）、性別（P＞0.05）、活檢類型（P＞0.05）、腫瘤類型（P＞0.05）、色素沉著史（P＞0.05）及衛(wèi)星灶（P＞0.05）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療方式（P=0.02）及腫瘤分期（P=0.006）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。雖然在多因素分析中，腫瘤分期及治療方式為非獨(dú)立預(yù)后因素，但積極處理（手術(shù)切除或冷凍治療）口腔新發(fā)黑色病變有延長(zhǎng)患者生存期的趨勢(shì)。

圖2 切取活檢方式與EFS關(guān)系的生存曲線圖Fig.2 The survival curve of the EFS by biopsy types

圖3 腫瘤分期與EFS關(guān)系的生存曲線圖Fig.3 The survival curve of EFS TNM stages

表1 各變量與EFS關(guān)系表Tab.1 5-year EFS of all patients by prognostic variables

2.3 口腔黑色病變多次復(fù)發(fā)

46例患者至少出現(xiàn)2次及以上的口腔黑色病變復(fù)發(fā)，其中21例患者反復(fù)出現(xiàn)口腔黑色病變復(fù)發(fā)（圖4）。這21例患者中，黑色病變復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間在8～20個(gè)月之間，復(fù)發(fā)次數(shù)最多達(dá)31次。其中有6例患者因采用手術(shù)擴(kuò)大切除，平均每年進(jìn)行1次全麻手術(shù)切除，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。而采用冷凍治療的15例患者，均為局麻手術(shù)，冷凍治療后口內(nèi)器官保留相對(duì)完整，生存質(zhì)量較好，且兩組患者OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 各變量與復(fù)發(fā)后總生存期關(guān)系表Tab.2 Survival after relapse by prognostic variables

圖4 位于上牙齦的反復(fù)復(fù)發(fā)的口腔黑色病變Fig.4 Repeatedly recurrent oral pigmentation arises in the upper gum

3 討 論

OMM是頭頸部惡性程度較高的腫瘤之一，預(yù)后極差，即使是治療效果好、生存期超過5年的患者依然飽受腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移之苦，甚至有些病例在原發(fā)病例治療10年后還出現(xiàn)口腔復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這給臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。本研究總結(jié)了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院近10年收治的106例生存期超過5年的OMM患者，通過總結(jié)這些病例的性別、年齡、原發(fā)部位、色素沉著史、腫瘤類型、腫瘤大小、活檢類型、衛(wèi)星灶及TNM分期等臨床特征，發(fā)現(xiàn)切取活檢會(huì)影響患者的EFS。切取活檢通常是診斷口腔惡性腫瘤的第一步，在其他口腔癌中并未發(fā)現(xiàn)會(huì)影響患者預(yù)后［10］，但是日本學(xué)者Umeda等［11］研究發(fā)現(xiàn)，切取活檢會(huì)導(dǎo)致OMM預(yù)后變差。本研究發(fā)現(xiàn)，如果是在準(zhǔn)備好擴(kuò)大切除的前提下，切取活檢后送術(shù)中冰凍切片快速病理學(xué)檢查并不會(huì)影響預(yù)后；而切取活檢距離手術(shù)擴(kuò)大切除超過2周確實(shí)會(huì)導(dǎo)致OMM預(yù)后變差。因此，我們建議在擴(kuò)大切除術(shù)前行切取活檢，并送術(shù)中冰凍切片快速病理學(xué)檢查，不具備切除手術(shù)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡量不要做切取活檢。

口腔新發(fā)黑色病變是復(fù)發(fā)的OMM患者最常見的臨床表現(xiàn)。而很多健康人口內(nèi)也確實(shí)存在類似的黑色病變，而且大多數(shù)是諸如黑板、外源性色素沉著等良性病變，因此，這會(huì)讓臨床醫(yī)師頗感迷惑，莫非OMM患者口內(nèi)新發(fā)的黑色病變也是良性的？但本研究發(fā)現(xiàn)，大部分OMM患者新發(fā)的口腔黑色病變都具有侵襲性，雖然還不足以作為黑色素瘤的病理學(xué)診斷。這些黑色病變可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)都保持穩(wěn)定，但會(huì)突然加速生長(zhǎng)并呈侵襲性，而此時(shí)再干預(yù)就為時(shí)過晚［12］。本研究對(duì)比了手術(shù)擴(kuò)大切除與冷凍治療這兩種常見的治療手段，發(fā)現(xiàn)兩者在生存期方面無明顯差異，在局部控制黑色病變方面也類似，但冷凍治療具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、費(fèi)用低等，是處理這類口腔新發(fā)黑色病變的最佳手段。

反復(fù)復(fù)發(fā)也令很多OMM患者苦不堪言，如何減少這部分患者的復(fù)發(fā)頻率是我們今后研究工作的重心。程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）等免疫檢查點(diǎn)已成為腫瘤免疫治療的突破性靶點(diǎn)，臨床上也已經(jīng)廣泛用于難治性惡性黑色素瘤的治療，并取得了不錯(cuò)的療效［13-15］，我們也在積極探索PD-1單抗是否能用于減少OMM復(fù)發(fā)。

綜上所述，即使是預(yù)后良好的OMM患者依然面臨著腫瘤復(fù)發(fā)的威脅，口腔新發(fā)黑色病變是OMM患者最常見的復(fù)發(fā)類型，其預(yù)后與腫瘤TNM分期、活檢類型及復(fù)發(fā)后治療方法相關(guān)。Ⅲ期與Ⅳ期患者比較，口腔出現(xiàn)新發(fā)黑色病變的概率更小，生存期更長(zhǎng)；而不恰當(dāng)?shù)那腥』顧z會(huì)導(dǎo)致預(yù)后變差；新發(fā)黑色病變大多數(shù)都具有侵襲性，積極治療包括冷凍治療或擴(kuò)大切除術(shù)對(duì)這種新發(fā)黑色病變療效顯著。而冷凍治療與手術(shù)擴(kuò)大切除相比，雖然兩者在生存期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但冷凍治療操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小，所以盡早采用冷凍治療處理這類新發(fā)黑色病變能提高患者的生存質(zhì)量。