孫天峰

武威市中醫(yī)院，甘肅 武威733000

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以血糖增高為主要特征的代謝性疾病，主要分為1型DM及2型DM，1型DM是以胰島細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏為特征，2型DM則是以胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素分泌減少為特征，DM不僅可以導(dǎo)致重要臟器的微血管發(fā)生病變，還可以促使結(jié)締組織發(fā)生病變，導(dǎo)致骨、軟骨及椎間盤發(fā)生退行性改變。調(diào)查資料顯示，2010年我國DM患病率已達(dá)11.6%，但知曉率只有36.1%，治療率則為25.8%，控制率僅為39.7%［1］。

椎間盤退變（degeneration of the intervertebral discs，IVDs）是一種慢性、進(jìn)行性疾病，主要因為椎間盤的脫水及其高度的喪失，導(dǎo)致脊柱負(fù)荷分布改變，椎間盤結(jié)構(gòu)紊亂而引起的以腰痛為主要臨床癥狀的疾?。?］。遺傳、肥胖、吸煙、超負(fù)荷的體力活動等都與IVDs的發(fā)生密切相關(guān)。IVDs也是導(dǎo)致下腰部疼痛的重要病因之一，80%的成年人一生中至少會有一次腰痛［3］。有數(shù)據(jù)顯示，在美國2005年有4050萬患者因腰背痛就診，而每年的相關(guān)醫(yī)療費用高達(dá)1939億美元，而且還在逐年增加［4］。IVDs還會導(dǎo)致椎間盤突出癥、退行性脊柱病、脊椎滑脫等多種繼發(fā)性疾病。

1 慢性炎癥對IVDs的影響

許多學(xué)者認(rèn)為，IVDs的病理生理過程與椎間盤組織內(nèi)的慢性炎癥密切相關(guān)［5］。DM是一種慢性代謝性疾病，可累計多種結(jié)締組織，使骨骼、軟骨、椎間盤、韌帶代謝紊亂，局部出現(xiàn)慢性炎癥。這種慢性炎癥會導(dǎo)致椎間盤組織中的糖胺聚糖（GAG）水平降低，蛋白多糖合成減少，椎間盤組織內(nèi)細(xì)胞的基質(zhì)分解增加，細(xì)胞凋亡［6］。Fabrizio等［7］通過應(yīng)用非肥胖DM小鼠建立1型DM小鼠模型，對其椎間盤組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DM可能通過增加GAG的降解和促進(jìn)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致IVDs，認(rèn)為這可能是DM參與IVDs發(fā)病的早期指標(biāo)。

2 高血糖對IVDs的影響

目前已經(jīng)明確［8］，持續(xù)高血糖可以使體內(nèi)多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子在沒有酶參與的條件下與葡萄糖發(fā)生反應(yīng)，形成穩(wěn)定的糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），而AGEs在IVDs的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。在正常的椎間盤中，AGEs會隨著年齡的增長慢慢積累，在椎間盤細(xì)胞中觸發(fā)分解代謝作用，減少椎間盤的水合作用，增加了椎間盤組織的剛度，使其蠕變減少。有學(xué)者通過體外研究表明，在椎間盤髓核組織中AGEs的積累可能通過激活NLRP3炎性小體引發(fā)椎間盤的變性［9］。Illien-Junger等［10］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用戊糖多硫酸鈉和吡哆胺可以抑制AGEs誘導(dǎo)的椎骨、椎間盤組織的炎性變化。有學(xué)者通過應(yīng)用不同濃度的AGEs溶液培養(yǎng)大鼠和人類的椎體髓核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，糖尿病髓核細(xì)胞中MMP-2、RAGE和ERK的mRNA及蛋白表達(dá)水平均明顯升高［9］。高血糖還可以下調(diào)mGLUT1，使葡萄糖難以從血液通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致髓核細(xì)胞始終處于低代謝狀態(tài)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［7］。此外，椎間盤的髓核細(xì)胞如果長期暴露于高血糖的環(huán)境中，因為其不能有效地處理細(xì)胞內(nèi)的高血糖，會使其自身發(fā)生損害［11］。Liu X等［12］通過回顧性研究門診就診的下腰痛患者發(fā)現(xiàn)，2型DM與IVDs之間存在正相關(guān)的關(guān)系，而且DM持續(xù)時間越長，患者血糖控制越差，則椎間盤的退變程度也越嚴(yán)重。

3 DM對微血管的影響

微血管病變是DM患者的特征性并發(fā)癥之一，也是多器官損傷的病理生理基礎(chǔ)。高血糖能夠損傷靠近終板的毛細(xì)血管床，使椎間盤終板微血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微血管閉塞或者減少，最終使終板的營養(yǎng)供應(yīng)減少甚至喪失，同時使椎間盤組織細(xì)胞的代謝產(chǎn)物乳酸無法排出，積聚在椎間盤內(nèi)，使細(xì)胞缺氧、酸中毒，最終引起細(xì)胞壞死、凋亡，從而導(dǎo)致椎間盤發(fā)生退變。有學(xué)者認(rèn)為，血管疾病引起的椎間盤營養(yǎng)不良IVDs中起著關(guān)鍵性作用［13］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，因腰椎間盤疾病接受手術(shù)的患者患DM的發(fā)生率較其他原因明顯增多，并認(rèn)為微血管病變是重要誘因［14］。也有學(xué)者通過對DM大鼠終板的微血管病理變化及椎間盤退變進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DM大鼠的椎板微血管會隨著時間的延長，管腔更加狹窄，椎板的微血管密度也會減低，脊索細(xì)胞的凋亡指數(shù)與椎板的微血管密度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［15］。高血糖產(chǎn)生的AGEs會進(jìn)一步激活NF-KB，增加粘附因子、內(nèi)皮素和促凝血組織因子等基因的表達(dá)，改變血管的通透性，促進(jìn)血管細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的促凝能力，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的收縮功能強(qiáng)于舒張功能，血流調(diào)節(jié)受損，導(dǎo)致終板內(nèi)血流灌注的減少［16］。

4 DM對椎間盤終板的影響

成人的椎間盤是人體最大的無血管組織，有些椎間盤組織的細(xì)胞離最近的血供6～8mm，而血液的供應(yīng)通常位于相鄰椎體的骨性終板之中。毛細(xì)血管只存在于終板部分鈣化骨髓接觸通道（marrow contact channels，MCCs）中，這些毛細(xì)血管將椎體骨小梁間隙和軟骨的終板相連接，為椎間盤組織供應(yīng)所需的營養(yǎng)物質(zhì)，并運輸代謝產(chǎn)物。對于小分子來說，擴(kuò)散是從終板到細(xì)胞核的主要運輸機(jī)制，液體流動則被認(rèn)為是大分子的主要運輸方式，但是無論是擴(kuò)散還是流動，它們都是通過終板的MCCs來完成的［17］。胰島素抵抗可以導(dǎo)致椎板骨合成代謝的增強(qiáng)，導(dǎo)致椎體終板的硬化，MCCs的閉塞，阻礙椎間盤內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及代謝物產(chǎn)物的運輸及交換，使椎間盤細(xì)胞無法獲得維持正常功能的基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致椎間盤的退變［18］。

5 DM對膠原蛋白的影響

AGEs在聚集蛋白聚糖和膠原蛋白中的積累會阻滯它們的修復(fù)和更新，使椎間盤組織更容易受到機(jī)械力量的損傷，最終出現(xiàn)IVDs［10］。高血糖也可以使細(xì)胞內(nèi)的蛋白多糖和Ⅱ型膠原蛋白發(fā)生降解，改變細(xì)胞外基質(zhì)的水合水平，導(dǎo)致椎間盤內(nèi)壓的下降，使椎間盤的生物力學(xué)性能發(fā)生改變［19］。有研究表明，隨著DM的進(jìn)展，椎間盤中的膠原蛋白成分的變性主要表現(xiàn)為膠原Ⅱ的減少，膠原蛋白Ⅰ的增加，這些變化與椎間盤的變性程度呈正相關(guān)［16］。

6 總結(jié)與展望

DM和IVDs都是目前的常見疾病之一，近年來許多實驗室研究也已經(jīng)證實了，糖代謝的異常不僅可以干擾椎間盤細(xì)胞的代謝，引起細(xì)胞多個途徑的分子和生化過程發(fā)生改變，使椎間盤組織細(xì)胞發(fā)生凋亡，還可以通過對終板骨代謝的影響來阻礙椎間盤組織營養(yǎng)物質(zhì)及代謝產(chǎn)物的運輸，使椎間盤組織發(fā)生退變，除此之外，高血糖也可以改變椎間盤組織中膠原蛋白的組成及含量，引起了椎間盤組織功能發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致椎間盤發(fā)生退變［20］。近年來隨著實驗研究的深入，DM和IVDs之間的確有密切的聯(lián)系，但是由于目前臨床研究較少，樣本量不足，它們之間是否存在因果關(guān)系目前尚不清楚［21］。不過可以肯定的是DM是IVDs發(fā)生的一個獨特的促進(jìn)因素，至于兩種疾病是通過哪些分子細(xì)胞通路聯(lián)系的，發(fā)生了何種生化改變以及它們之間的因果關(guān)系如何，仍需要繼續(xù)研究。