王先岳， 吳竹兵

舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(浙江舟山 316100)

腦卒中后抑郁是腦卒中患者常發(fā)生的并發(fā)癥，根據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后抑郁患者發(fā)病在腦卒中患者中占20%～60%，被稱為情感障礙性疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)有抑制作用[1]。目前臨床中采用5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑治療腦卒中后抑郁，其中包括氟伏沙明，通過對(duì)突觸前膜選擇性抑制促進(jìn)5-HT再攝取，其不具有鎮(zhèn)靜、興奮等作用，對(duì)單胺氧化酶影響較小[2]。米氮平屬于中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，能夠有效地改善患者抑郁癥狀，但是患者在用藥過程中容易出現(xiàn)體重、食欲增加等不良反應(yīng)。有研究指出，5-HT水平的高低與抑郁嚴(yán)重程度有關(guān)[3]。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是抗抑郁藥最有效的作用靶點(diǎn)[4]。本研究旨在研究米氮平聯(lián)合氟伏沙明治療腦卒中后抑郁的效果及對(duì)患者5-HT、mTOR的影響,為其臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2018年5月在我院就診的腦卒中后抑郁患者80例，男38例，女42例，年齡35～68歲，平均(50.8±10.5)歲。按照隨機(jī)數(shù)字法分為聯(lián)合組和米氮平組，各40例。聯(lián)合組男19例，女21例，平均年齡(50.6±10.4)歲；米氮平組男19例，女21例，平均年齡(50.5±10.3)歲。兩組患者在性別比例、平均年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合第3版《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》有關(guān)腦卒中后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均經(jīng)過CT/MRI影像學(xué)檢查有腦卒中病史；生命體征穩(wěn)定患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過敏患者；意識(shí)障礙患者；精神異?；颊?；伴有肝腎等重要器官損傷患者；癡呆、失語患者。本研究患者及其家屬均知情，簽署知情通知書。

主要藥物：米氮平片(山西康寶生物制品股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080101)；馬來酸氟伏沙明片(Mylan Laboratories SAS公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160193)；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(杭州博日科技有限公司提供)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 米氮平組患者給予米氮平片口服治療，患者初始劑量為15 mg/d，在1周內(nèi)劑量加至30 mg/d，每晚服用。聯(lián)合組在米氮平組基礎(chǔ)上給予馬來酸氟伏沙明片治療，患者初始劑量為50 mg/d，在1周內(nèi)劑量加至100～150 mg/d。兩組患者連續(xù)治療6周。

1.2.2 5-HT、mTOR水平檢測(cè) 采集每例患者清晨空腹血液標(biāo)本，使用轉(zhuǎn)速為1 000 r/min的離心機(jī)，離心半徑為10 cm，離心處理20 min，分離血清，放入潔凈的EP試管中，在-20 ℃環(huán)境中保存、待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者5-HT、mTOR水平。

1.2.3 HAMD、NIHSS評(píng)分評(píng)估 采用漢密爾頓焦慮量表(HAMD)評(píng)估患者抑郁狀況，其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重抑郁癥>35分；中度抑郁21～35分；輕度抑郁癥8～20分；正常<8分。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估患者神經(jīng)功能，由專業(yè)的康復(fù)科醫(yī)師完成。主要評(píng)估的內(nèi)容包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙及忽視癥11項(xiàng)內(nèi)容，>16分表示患者嚴(yán)重功能不全，<6分表示患者預(yù)后良好。分?jǐn)?shù)越高，說明患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.2.4 ADL、睡眠質(zhì)量評(píng)分評(píng)估 采用ADL量表評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，總計(jì)100分。良>60分，表示患者有輕度功能障礙，需要專業(yè)人員給予幫助；中41～60分，表示患者有中度功能障礙，需要專業(yè)人員給予極大幫助；差21～40分，表示患者有重度功能障礙，大部分的日常生活需要專業(yè)人員服侍；極差<20分，患者日常生活已經(jīng)完全依賴專業(yè)人員。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)估患者睡眠質(zhì)量，主要包括睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙和日間功能五方面內(nèi)容。睡眠正常為0分，睡眠嚴(yán)重障礙為3分。總分越低說明患者的睡眠質(zhì)量越好。

1.2.5 治療效果統(tǒng)計(jì) 患者治療效果主要包括痊愈、顯效、有效和無效。其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，患者HAMD、NIHSS減少≥75%，患者精神癥狀完全消失；顯效，患者HAMD、NIHSS減少≥50%，患者精神癥狀顯著改善；有效，患者HAMD、NIHSS減少≥25%，患者精神癥狀部分改善；無效，患者HAMD、NIHSS減少<25%，患者精神癥狀無變化。治療有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.6 不良反應(yīng)率統(tǒng)計(jì) 觀察兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要包括惡心嘔吐、口干、便秘、嗜睡等，及時(shí)調(diào)整患者用藥劑量，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，組間比較采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用進(jìn)行描述，治療前后比較采用重復(fù)測(cè)量資料，做重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用實(shí)施獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 米氮平聯(lián)合氟伏沙明對(duì)患者5-HT、mTOR的影響 聯(lián)合組和米氮平組兩組患者治療前5-HT、mTOR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后5-HT、mTOR水平高于兩組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后5-HT、mTOR水平高于米氮平組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后5-HT、mTOR水平比較

2.2 米氮平聯(lián)合氟伏沙明對(duì)患者HAMD、NIHSS評(píng)分的影響 聯(lián)合組和米氮平組兩組患者治療前HAMD、NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后HAMD、NIHSS評(píng)分低于兩組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后HAMD、NIHSS評(píng)分低于米氮平組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD、NIHSS評(píng)分比較 分

2.3 米氮平聯(lián)合氟伏沙明對(duì)患者ADL、睡眠質(zhì)量評(píng)分的影響 聯(lián)合組和米氮平組兩組患者治療前ADL、睡眠質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后ADL評(píng)分高于兩組治療前，睡眠質(zhì)量評(píng)分低于兩組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后ADL評(píng)分高于米氮平組治療后，睡眠質(zhì)量評(píng)分低于米氮平組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后ADL、睡眠質(zhì)量評(píng)分比較 分

2.4 米氮平聯(lián)合氟伏沙明對(duì)患者治療效果的影響 聯(lián)合組治療有效率為92.50%，高于米氮平組治療有效率75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.699，P=0.030)。見表4。

表4 兩組患者治療后治療有效率比較 例(%)

2.5 米氮平聯(lián)合氟伏沙明對(duì)患者不良反應(yīng)的影響 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.092，P=0.762)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

腦卒中后抑郁患者主要表現(xiàn)為思維遲鈍、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知障礙等，大部分患者還伴有睡眠障礙、食欲下降等，是導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因[5]。腦卒中后抑郁發(fā)病較為復(fù)雜，大部分專家認(rèn)為缺血性病變對(duì)患者情緒有關(guān)神經(jīng)環(huán)路產(chǎn)生損害，損傷了5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)元，導(dǎo)致其水平急劇下降，引發(fā)抑郁[6-7]。

5-HT是一種重要的吲哚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，水平降低會(huì)導(dǎo)致患者抑郁發(fā)生，研究指出，腦卒中后抑郁發(fā)生后會(huì)導(dǎo)致環(huán)境中腦組織損傷，導(dǎo)致5-HT和去甲腎上腺素神經(jīng)元及其通路受累，在機(jī)體中的水平降低[8-9]。5-HT神經(jīng)元主要發(fā)源于腦干，5-HT通路通過腦干向大腦皮質(zhì)延伸形成細(xì)小分支，腦卒中發(fā)生會(huì)破壞5-HT神經(jīng)元通路，促進(jìn)局部血管活性物質(zhì)釋放，組織發(fā)生變性壞死，抑制神經(jīng)遞質(zhì)水平，引發(fā)患者抑郁[10-11]。mTOR屬于非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對(duì)蛋白質(zhì)翻譯有調(diào)控作用，通過對(duì)營養(yǎng)、能量、生長因子進(jìn)展整合，調(diào)控多種細(xì)胞外信號(hào)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，提高突觸的可塑性[12-13]。申龍燮等[14]研究指出，mTOR是治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)，有助于改善患者臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后5-HT、mTOR水平高于兩組治療前，說明腦卒中后抑郁會(huì)導(dǎo)致5-HT、mTOR水平降低。與安影丹等[15]研究結(jié)果保持一致。聯(lián)合組治療后5-HT、mTOR水平高于米氮平組治療后，說明米氮平聯(lián)合氟伏沙明能提高患者5-HT、mTOR水平。

腦卒中后抑郁與大腦損害5-HT、去甲腎上腺素系統(tǒng)損傷有緊密的聯(lián)系，米氮平通過中樞5-HT受體起到調(diào)節(jié)5-HT功能的作用[16-17]。易湛苗等[18]研究指出，氟伏沙明能夠提升突觸間隙中5-HT水平，在治療精神分裂、強(qiáng)迫癥等精神疾病方面效果顯著。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后HAMD、NIHSS評(píng)分低于兩組治療前，聯(lián)合組治療后HAMD、NIHSS評(píng)分低于米氮平組治療后，說明米氮平聯(lián)合氟伏沙明能夠改善患者抑郁癥狀，提高患者神經(jīng)功能。研究指出，米氮平能有效改善患者HAMD評(píng)分，與本研究結(jié)果保持一致，米氮平具有雙重作用，通過H1受體發(fā)揮拮抗功能，同時(shí)改善患者睡眠[19]。本研究結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合組治療后ADL評(píng)分高于米氮平組治療后，睡眠質(zhì)量評(píng)分低于米氮平組治療后，說明米氮平聯(lián)合氟伏沙明能提高患者日常生活活動(dòng)能力，改善睡眠質(zhì)量。氟伏沙明抗抑郁作用引起廣泛關(guān)注，在調(diào)節(jié)胞外鈣內(nèi)流，控制5-HT、去甲腎上腺素?cái)z取方面效果突出[20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療有效率為92.50%高于米氮平組治療有效率75.00%。說明米氮平聯(lián)合氟伏沙明能提高患者治療有效率。

綜上所述，米氮平聯(lián)合氟伏沙明治療腦卒中后抑郁效果顯著，能夠提高患者5-HT、mTOR水平，改善患者抑郁、睡眠質(zhì)量，提高其神經(jīng)功能、日常生活活動(dòng)能力，促進(jìn)患者早日康復(fù)。