楊逸凡　陳國策　李瑞珍

摘要 目的：研究探討龍牡壯骨顆粒防治嬰兒維生素D缺乏性佝僂病的療效觀察及安全性評價。方法：選取2017年5月至2018年5月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院新出生的健康新生兒96例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組48例。對照組給予維生素AD滴劑進行預防治療，觀察組給予龍牡壯骨顆粒預防治療。連續(xù)治療12個月后，對2組嬰兒的維生素D缺乏性佝僂病的患病率、血液生化指標、骨骼檢查、中醫(yī)癥候總積分、隨訪情況、安全性等進行統(tǒng)計比較。結果：觀察組維生素D缺乏性佝僂病患病率低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后觀察組25-（OH）D3、鈣磷乘積均高于對照組，而血清堿性磷酸酶（ALP）低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。經(jīng)3、6、9、12個月隨訪觀察，觀察組中醫(yī)癥候總積分均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療期間觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：龍牡壯骨顆粒可用于嬰兒維生素D缺乏性佝僂病的防治，在降低患病率、血清學指標、中醫(yī)癥候積分等方面有顯著的改善作用，且不良反應少，治療安全性好，值得臨床推廣應用。

關鍵詞 佝僂病;維生素D缺乏性;嬰兒;龍牡壯骨顆粒;中醫(yī)癥候積分;血清學指標

Observation on the Curative Effects of Longmu Zhuanggu Granules on Vitamin D Deficiency Rickets in Infants

YANG Yifan，CHEN Guoce，LI Ruizhen

（Wuhan Children′s Hospital（Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital），Tongji Medical College，Huazhong University of Science & Technology，Wuhan 430000，China）

Abstract Objective：To study the efficacy and safety of Longmu Zhuanggu Granules in the prevention and treatment of vitamin D deficiency rickets in infantile.Methods：A total of 96 healthy newborn babies admitted to Wuhan Children′s Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science & Technology from May 2017 to May 2018 were selected as the research subjects and were randomly divided into an observation group and a control group according to the random number table method，with 48 cases in each group.The control group was given Vitamin A and D Drops for prevention and treatment，while the observation group was given Longmu Zhuanggu Granules for prevention and treatment.After 12 months of continuous treatment，the incidence of vitamin D deficiency rickets，blood biochemical indicators，bone examination，total score of TCM symptoms，follow-up and safety were compared between the 2 groups.Results：The morbidity of vitamin D deficiency rickets in the observation group was lower than that in the control group.There was a significant difference between the 2 groups（P<0.05）.After treatment，25-（OH）D3 and calcium phosphate product in the observation group were higher than those in the control group，while serum alkaline phosphatase（ALP）was lower than that in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P<0.05）.After 3，6，9 and 12 months follow-up observation，the total score of TCM symptoms in the observation group was lower than that in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group.There was a significant difference between the 2 groups（P<0.05）.Conclusion：Longmu Zhuanggu Granules can be used for the prevention and treatment of infantile rickets with vitamin D deficiency.It can significantly lower the morbidity，serological indicators and TCM syndrome score etc and has less adverse effects，which is worthy of clinical application.

Keywords Rickets; Vitamin D deficiency; Infantile; Longmu Zhuanggu Granules; TCM syndrome score; Serological indicators

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.019

根據(jù)流行病統(tǒng)計調(diào)查顯示[1]，嬰兒中佝僂病的發(fā)病率約為10%～15%，其中以維生素D缺乏性佝僂病居多，該病是嬰幼兒群體中出現(xiàn)的一種常見慢性營養(yǎng)性疾病。其早期臨床表現(xiàn)為枕禿、夜驚、汗證、食欲降低、煩躁等，后期臨床表現(xiàn)為骨骼鈣化異常，嚴重影響嬰幼兒的正常發(fā)育狀態(tài)[2-3]。其發(fā)病機制是由于嬰幼兒人群在正常的生長過程中維生素D攝入不足導致其在機體內(nèi)水平的絕對或相對不足，進而引起血液中的鈣、磷等物質的代謝紊亂。常規(guī)的防治方法以母乳喂養(yǎng)、維生素D補充療法、鈣劑補充和戶外光療等，但所取效果并不顯著，仍有部分嬰兒患病[4-5]。為此，我們以新生兒為研究對象，對其進行中、西藥對比的預防性用藥方案，以期在防治嬰兒維生素D缺乏性佝僂病的基礎上，減少該病的患病率，為改善嬰兒的生長發(fā)育提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2018年5月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院新出生的健康新生兒96例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組中男27例，女21例，日齡3～7 d，平均日齡（5.44±1.26）d，體質量2～5 kg，平均體質量（3.56±0.79）kg，身高35～55 cm，平均身高（43.23±7.12）cm;對照組中男24例，女24例，日齡3～7 d，平均日齡（5.79±1.07）d，體質量2～5 kg，平均體質量（3.65±0.81）kg，身高35～55 cm，平均身高（44.12±7.34）cm，2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究通過倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標準 維生素D缺乏性佝僂病血清學指標檢查：血清25-（OH）D3水平>80 g/L，血清堿性磷酸酶>200 U/L[6]。

1.3 納入標準 1）均為本院新出生的健康新生兒;2）新生兒各項生理指標正常;3）新生兒對本研究治療藥物無過敏反應和禁忌證;4）家屬對研究內(nèi)容知情同意并簽署知情同意書，研究方案無倫理學爭議。

1.4 排除標準 1）有先天性疾病的新生兒;2）心肝腎功能不全的新生兒。

1.5 脫落與剔除標準 1）中途退出本研究的嬰兒或隨訪過程中失訪的嬰兒;2）患兒未按本研究規(guī)定的方法進行藥物治療。

1.6 治療方法

對照組：給予維生素AD滴劑預防治療，維生素AD滴劑（膠囊型）（山東達因海洋生物制藥股份有限公司，國藥準字H37022973），口服，1粒/次，1次/d，連續(xù)服用12個月。

觀察組：給予龍牡壯骨顆粒預防治療，龍牡壯骨顆粒（健民藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z42021662）開水沖服，劑量按嬰兒體質量計算為0.5 g/kg，3次/d，連續(xù)服用12個月。

所有嬰兒每周戶外活動，接受日光照射時間均2 h以上。

1.7 觀察指標

1.7.1 2組患者患病率比較 對嬰兒進行為期12個月的預防用藥后，統(tǒng)計2組維生素D缺乏性佝僂病患病率。

1.7.2 2組患者治療前后血生化檢查指標比較 于治療開始前、治療結束后門診隨訪時采集2組嬰兒的空腹靜脈末梢血約3 mL，采用全自動生化分析儀（北京理加聯(lián)合科技有限公司，型號：Smartchem 600）對2組嬰兒的25-（OH）D3、血清堿性磷酸酶（Serum Alkaline Phosphatase，ALP）、血清鈣、血清磷等指標水平進行檢測，對比2組嬰兒的25-（OH）D3、ALP、鈣磷乘積。

1.7.3 2組患者治療前后骨骼檢查比較 于治療開始前、治療結束后采用X線機攝對患兒的攝腕關節(jié)正位X線片檢查，根據(jù)維生素D缺乏性佝僂病X線診斷標準[7]，對尺、撓骨形態(tài)學改變進行觀察分析。

1.7.4 2組患者中醫(yī)證候評分比較 在治療期間，對2組嬰兒進行第3、6、9、12個月的隨訪觀察，對比測量評估中醫(yī)癥候積分、身高、體質量。其中，中醫(yī)癥候分級參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）[8]中的維生素D缺乏性佝僂病中醫(yī)證候分級量化標準：對枕禿、夜驚、汗證、食欲食量、牙齒遲出、囟門遲閉、煩躁、面色等8個維度進行分級評價，每項按癥狀程度分為無、輕、中、重4個等級，分別記0、1、2、3分，總積分為24分。

1.7.5 2組患者身高、體質量測量評估比較 記錄2組嬰兒在治療前和治療第3、6、9、12個月的身高（cm）、體質量（kg）數(shù)據(jù)，比較2組變化情況。

1.7.6 觀察治療期間2組不良反應發(fā)生情況 觀察在治療期間，所有嬰兒發(fā)生的不良反應情況，計算不良反應發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組嬰兒患病率比較

觀察組維生素D缺乏性佝僂病患病率為6.25%（3/48），低于對照組為20.83%（10/48），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.360，P=0.037）。見表2。

2.2 2組嬰兒血生化檢查指標比較

治療前2組血清生化指標水平比較差異無統(tǒng)計學意義，治療12個月后觀察組的25-（OH）D3、鈣磷乘積均高于對照組，而ALP低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 骨骼檢查比較

治療12個月后經(jīng)X射線檢查，對照組有2例（4.17%）腕骨X線片出現(xiàn)腕關節(jié)尺骨干骺端近橈骨側鈣化帶密度降低、邊緣模糊、部分缺損，觀察組則未出現(xiàn)異常，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.043，P=0.153）。

2.4 2組嬰兒中醫(yī)癥候總積分和身高體質量比較

經(jīng)第3、6、9、12個月的隨訪觀察，觀察組中醫(yī)癥候總積分均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），同時，觀察組的身高、體質量均略高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 不良反應發(fā)生情況比較

治療期間觀察組不良反應發(fā)生率為6.25%（3/48），低于對照組為20.83%（10/48），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

維生素D缺乏性佝僂病是嬰幼兒人群需要重點防治的一種疾病，外源性維生素D攝入不足，日光照射較少而引起的機體內(nèi)源性的維生素D合成分泌減少，這是維生素D缺乏性佝僂病發(fā)病的本質原因。目前，西醫(yī)中對維生素D缺乏性佝僂病的防治以補充維生素D、鈣劑為主要治療方案，并輔以基礎治療、增強母乳喂養(yǎng)、營養(yǎng)干預、戶外活動、光照治療等。雖然能夠起到一定的防治作用，但在嬰幼兒生長過程中佝僂病仍有發(fā)病的可能。近幾年隨著中醫(yī)理論和實踐的發(fā)展，中醫(yī)中藥在防治維生素D缺乏性佝僂病中表現(xiàn)出了良好的技術優(yōu)勢[9]。中醫(yī)理論認為，該病的發(fā)生主要是因小兒先天稟賦不足、后天喂養(yǎng)失宜、脾虛腎虧，進而導致枕禿、夜驚、汗證、食欲食量、牙齒遲出、囟門遲閉、煩躁、面色異常等癥狀。其病在脾，肌肉松弛、納差、大便不調(diào);病在腎，枕禿、方顱、肋骨外翻，而夜驚、多汗，煩燥則是由脾腎之病涉及心、肺、肝所致，故治療應以健脾益氣、補腎填精為主。因此，中醫(yī)中對于維生素D缺乏性佝僂病的防治以補腎填精、健脾益氣為主要治療原則[10-11]。

在本研究中，對觀察組嬰兒給予龍牡壯骨顆粒進行預防性治療，相比于對照組維生素AD滴劑的防治，經(jīng)過12個月的預防治療，觀察組維生素D缺乏性佝僂病的患病率顯著低于對照組，表明龍牡壯骨顆粒對于嬰兒維生素D缺乏性佝僂病有較好的防治效果。這是因為龍牡壯骨顆粒是由黨參、黃芪、山麥冬、醋龜甲、炒白術、山藥、醋南五味子、龍骨、煅牡蠣、茯苓、大棗、甘草、乳酸鈣、炒雞內(nèi)金等多種中藥材活性成分組成，并輔以維生素D2、葡萄糖酸鈣等組成?？捎糜谥委熀皖A防小兒佝僂病、軟骨病的治療，并對小兒多汗、夜驚、食欲不振、消化不良、發(fā)育遲緩等癥也較好的治療作用。方中黨參、黃芪、白術、山藥、茯苓補氣健脾和胃;大棗、甘草補中益氣;龜甲益腎健骨;龍骨、牡蠣益腎收澀，強筋壯骨;五味子與龍骨、牡蠣同用可增強其功;麥冬益胃健脾;雞內(nèi)金健脾消食;配伍乳酸鈣、葡萄糖酸鈣強健筋骨;維生素D2促進鈣質吸收。諸藥共奏強筋壯骨，健脾和胃之功[12-13]。并且經(jīng)現(xiàn)代藥理學研究顯示，龍骨、牡蠣、五味子等中藥材中含有豐富的礦物質、骨膠原、微量元素等，有助于骨骼的生長和提高骨骼的韌性，對于緩解維生素D缺乏性佝僂病癥狀有顯著效果[14-15]。

本研究結果顯示，經(jīng)過12個月的防治后，觀察組25-（OH）D3、鈣磷乘積均高于對照組，而ALP低于對照組，進一步表明龍牡壯骨顆粒對于維生素D缺乏性佝僂病的防治效果，25-（OH）D3、ALP、鈣磷乘積均是反映病情程度的主要指標，其中25-（OH）D3是維生素D在體內(nèi)的代謝形式，直接反映機體內(nèi)部的維生素D水平[16]。在骨骼檢查中，觀察組未有異常，對照組有2例表現(xiàn)為異?，F(xiàn)象，差異雖然無統(tǒng)計學意義，但觀察組表現(xiàn)優(yōu)于對照組。在隨訪過程中，觀察組在3、6、9、12個月中醫(yī)癥候總積分均低于對照組，表明龍牡壯骨顆粒對于嬰兒相關癥狀有緩解作用。在身高、體質量比較中，2組差異雖然無統(tǒng)計學意義，但觀察組略高于對照組，可能是隨訪時間較短，納入病例數(shù)較少，未有明顯的差異。在不良反應發(fā)生率比較中，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，提示龍牡壯骨顆粒的治療安全性更好，這是因為龍牡壯骨顆粒均有天然的中藥材活性成分組成，輔料也僅為糊精、甜菊糖、低聚異麥芽糖，對機體的刺激性較小，安全性高。

綜上所述，龍牡壯骨顆粒可用于嬰兒維生素D缺乏性佝僂病的防治，在降低患病率、血清學指標、中醫(yī)癥候積分等方面均有顯著的改善作用，且不良反應少，治療安全性好，值得臨床推廣應用。

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（2020-05-21收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：中國人口福利基金會婦幼關愛基金——科研支撐計劃項目（FY201700130534）作者簡介：楊逸凡（1988.03—），男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：兒童營養(yǎng)及生長發(fā)育，E-mail：948400995@qq.com通信作者：李瑞珍（1966.11—），女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：兒童矮身材、肥胖、小陰莖，E-mail：drlrz@163.com