2,5-二甲基苯甲酰甲基酯合成方法的優(yōu)化

李 萱，張俊杰

（1.巴音郭楞職業(yè)技術(shù)學(xué)院，新疆 庫爾勒 841000；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063009）

苯甲酰甲基類物質(zhì)作為羧基保護(hù)基，具有一定的光化學(xué)性能。1962年Sheehan[1]的報道中就提到，在具有氫給體能力的溶劑中，或在苯中加入具有氫給體能力的溶劑，對-甲氧基苯甲酰甲基表現(xiàn)出良好的光化學(xué)反應(yīng)活性，可以作為保護(hù)基應(yīng)用。Falvey等[2-3]認(rèn)為，脫羧反應(yīng)是一個快速過程，均裂發(fā)生后，如果脫羧后的產(chǎn)物是一個穩(wěn)定的自由基（如苯甲基自由基），則脫羧反應(yīng)為主要反應(yīng)。Klan[4-5]在研究2,5-二甲基苯甲酰甲基作為羧酸的保護(hù)基時發(fā)現(xiàn)，2,5-二甲基苯甲酰甲基酯在光解時發(fā)生烯醇化反應(yīng)而放出羧酸。羧基是一個較氯原子更好的離去基團(tuán)[6-7]。

本文首先利用傅-克?；磻?yīng)，制得2-5-二甲基苯甲酰甲基氯，再使其在以DBU為催化劑的情況下，成功合成了2,5-二甲基苯甲酰甲基酯。在合成保護(hù)基和優(yōu)化酯化方法后發(fā)現(xiàn)，以DUB為催化劑，不僅可以大大提高酯化反應(yīng)的速度，蒸發(fā)干燥后，產(chǎn)物的產(chǎn)率也更高（苯甲酸-2,5-二甲基苯甲酰甲基酯產(chǎn)率高達(dá)90%以上），產(chǎn)物底色不深，為下一步的光解反應(yīng)釋放羧酸提供了可能。酯化合成中所用的酸有乙酸、苯甲酸、苯乙酸和月桂酸，可以代表各種脂肪酸和芳香酸。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz核磁共振譜儀，HP 6890SERIAL氣相色譜儀，Bruker EQUINOX 55 紅外光譜分析儀。

二甲苯、三甲苯、氯乙酰氯、三氧化鋁、乙酸、苯甲酸、苯乙酸、月桂酸、苯、石油醚(均為分析純)。

1.2 取代苯甲酰甲基氯的合成

吸取石油醚15mL置于50mL四口燒瓶中，加入9.50mL對二甲苯和3.0mL氯乙酰氯（1.0eq），在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5.5g無水三氯化鋁，在電磁攪拌和冰浴條件下，反應(yīng)1h，然后在室溫條件下攪拌2h。反應(yīng)方程式見圖1。

圖1 2,5-二甲基苯甲酰甲基氯的合成

2,5-二甲基苯甲酰甲基氯，白色晶體，mp. 34～35℃。IR (KBr)，υ/cm-1：3021(υCH，Ar-H)，2983，2937(υCH，-CH3)，1699(υC=O，C=O)，1568，1494(υC=C，Ar)，1440(δCH，-COCH2-)，829，794(δCH, Ar-H)。1H-NMR（300MHz）：δ 7.41 (1H，s，H-6)，7.26～7.16(2H, m，H-3,4)，4.64 (2H, s, CH2)，2.47(3H，s，CH3-5)，2.37(3H，s，CH3-2)。13C NMR(75.5 MHz，CDCl3)：δ 194.23，136.10，135.34，134.46，132.99，132.13，129.06，47.89，20.81，20.73。MS (EI)，m/z(rel. intensity)：182(5)(M+)，133(100)，105(55)，79(25)，51(5)。tR=10.50 min；Anal. Calcd for C10H11ClO：C 65.76，H 6.07，Cl 19.41，O 8.76； Found: C 65.36，H 6.03，Cl 19.14。

1.3 2,5-二甲基-苯甲酰甲基酯的合成

2,5-二甲基苯甲酰甲基酯的合成可以有兩種途徑。第一種方法是在碘化鈉和三乙胺的存在下，α-氯-2,5-二甲基苯乙酮和相應(yīng)酸的鈉鹽在丙酮中回流，反應(yīng)4h，產(chǎn)率在65%～80%之間，反應(yīng)方程式見圖2。這個用酸本身來代替相應(yīng)鈉鹽的反應(yīng)進(jìn)行得并不完全。

圖2 2,5-二甲基苯甲酰甲基氯的酯化反應(yīng)

第二種方法是以DBU為催化劑，在苯或甲苯溶劑中回流。此時，無論用酸還是其鈉鹽，所得的產(chǎn)率均較高，一般可以達(dá)到定量反應(yīng)（TLC板監(jiān)測）。本實(shí)驗(yàn)以DUB為催化劑直接進(jìn)行反應(yīng)。

1.3.1 乙酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

分別稱取(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基氯300mg(1.0eq)和碘化鈉325mg（1.2eq）于25mL圓底燒瓶中，加入15mL苯或甲苯為溶劑，依次再加入0.2mL（2.0eq）冰乙酸和 0.2mL DBU（15d，2.0eq），加熱回流。反應(yīng)時間3h，反應(yīng)方程式見圖3。

圖3 乙酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

乙酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯：IR(KBr)：2926，1750，1701，1372，1231，1080，966，819，788。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.37(s，1H)，7.17(d，J=7.535，1H)，7.10(d，J=7.535，1H)，5.10(s，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)。13C NMR(75.5 MHz，CDCl3)：δ 195.57，170.13，135.57，135.11，134.11，132.65，131.89，128.37，67.08，20.60，20.36，20.26。MS (EI)，m/z (rel. intensity)： 206(M+)，163(4)，146(8)，133(100)，105(60)，77(20) ，51(5)。tR=11.55 min。

1.3.2 苯甲酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

分別稱取(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基氯300mg(1.0eq)、碘化鈉 325mg（1.2eq）于 25mL圓底燒瓶中，加入15 mL苯或甲苯為溶劑，再加入240mg（1.2eq）苯甲酸和 0.1mL 的 DBU（10d，1.2eq），加熱回流反應(yīng)3h。反應(yīng)方程式見圖4。

圖4 苯甲酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

苯甲酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯：IR(KBr)：3060，3031(υCH，Ar-H)，2945，2921(υCH，-CH3)，1731(υC=O，羧基 C=O)，1698(υC=O，苯乙酮，C=O)，1599，1560(υC=C，Ar)，1448，1421(δCH，-COCH2-)，1272(υC-O-C，羧基-CO-C-)，883，817，782(δCH，Ar-H)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 8.14 (2H，d，H`-2，6，J=7.535)，7.58(1H，t，H`-4，J=6.782)，7.50～7.44(3H，m，H-5，H`-3,5)，7.24(1H，d，H-4，J=7.535)，7.15(1H，d，H-3，J=8.289)，5.42(2H，s，CH2)，2.50(3H，s，CH3-5)，2.37(3H，s，CH3-2)。13C NMR(75.5 MHz，CDCl3)：δ 195.67，166.00，135.84，135.31，134.36，133.24，132.85，132.09，129.88，129.44，128.64，128.37，67.65，20.83，20.61。MS (EI)，m/z (rel. intensity)：268(M+)，209(2)，163(5)，146(25)，133(100)，105(50)，77(25)，51(8)。tR=15.70 min。Anal. Calcd for C17H16O3：C 76.10，H 6.01，O 17.89；Found：C 75.92，H 6.05。

1.3.3 苯乙酸-（2,5-二甲基）-苯甲酰甲基酯的合成

分別稱取(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基氯300mg(1.0eq)、碘化鈉 325mg（1.2eq）于 25mL圓底燒瓶中，加入15mL苯或甲苯為溶劑，再加入266mg（1.2eq）苯乙酸和 0.1mL DBU（10d，1.2eq），加熱回流反應(yīng)3h，反應(yīng)方程式見圖5。

圖5 苯乙酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

苯乙酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯：IR(KBr)：2963，2928，1746，1695，1497，1240，1145，968，819，711。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.38(s，1H)，7.36～7.27(m，5H)，7.24(d，J=8.289，1H)，7.16(d，J=7.535，1H)，5.18(s，2H)，3.82(s，2H)，2.48(s，3H)，2.35(s，3H)。13C NMR(75.5 MHz，CDCl3)：δ195.84，170.94，135.56，135.18，134.32，133.49，132.69，131.92，129.26，128.46，127.04，67.57，40.68，20.72，20.38。MS (EI)，m/z (rel. intensity)：282(M+)，264(1)，191(2)，164(8)，146(25)，133(100)，105(40)，91(20)，79(15)，65(5)。tR=16.06 min。

1.3.4 月桂酸-（2,5-二甲基）-苯甲酰甲基酯的合成

分別稱取(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基氯300mg(1.0eq)、碘化鈉 325mg（1.2eq）于 25mL圓底燒瓶中，加入15mL苯或甲苯為溶劑，再加入400mg（1.2eq）月桂酸和 0.1mL DBU（10d，1.2eq），加熱回流反應(yīng)3h。反應(yīng)方程式見圖6。

圖6 月桂酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

月桂酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯：IR(KBr)：2924，2852，1746，1702，1240，1158，968，817，721。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.38(s，1H)，7.19(d，J=8.289，1H)，7.13(d，J=7.535，1H)，5.14(s，2H)，2.47～2.42(m，5H)，2.34(s，3H)，1.71～1.61(m，2H)，1.26(broad s，16H)，0.87(t，J=6.825，3H)。13C NMR(75.5 MHz，CDCl3)：δ 196.09，173.10，135.57，135.14，134.46，132.62，131.92，128.46，67.06，33.79，31.82，29.52，29.36，29.25，29.18，28.99，24.77，22.59，20.72，20.38，14.00。MS(EI)，m/z (rel. intensity)：364(M+)，315(1)，281(1)，164(3)，147(8)，133(100)，105(20)，79(6) 。tR=17.88min。

2 結(jié)果與討論

試液加水少許，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用30mL甲苯萃取后，用水洗，再用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥過夜后，再次過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用二氯甲烷溶解合成的酯樣，以石油醚∶乙酸乙酯=10∶1為洗脫劑，過柱分離，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑，真空干燥后，制得4種類型的2,5-二甲基-苯甲酰甲基酯，最終的產(chǎn)率見表1。

表1 不同類型的酸合成苯甲酰甲基酯產(chǎn)率

從表1可以看出，用不同的酸與2,5-二甲酰甲基氯反應(yīng)，都能得到較高產(chǎn)率的2,5-二甲基苯甲酰甲基酯，產(chǎn)率的高低順序?yàn)椋罕郊姿幔疽宜幔颈揭宜幔救夤鹚?。除苯甲?(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯為固體外，其他3種產(chǎn)物均為液體。

3 結(jié)論

以DBU作為酯化反應(yīng)的催化劑，不僅可以順利合成目標(biāo)產(chǎn)物，且反應(yīng)步驟短，保護(hù)羧酸的速度加快，反應(yīng)產(chǎn)物的顏色更淺。其中，苯甲酸-(2,5-二甲基)-苯甲酰甲基酯為固體，更有利于結(jié)晶分離，且更容易進(jìn)行下一步的光解實(shí)驗(yàn)及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的鑒定，可為光致脫保護(hù)實(shí)驗(yàn)提供優(yōu)質(zhì)原料。