不同方案治療兒童過敏性紫癜1 010例的隊(duì)列研究

王娟， 劉亞麗

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一種以小血管炎為主要病理改變的全身性血管炎綜合征。主要癥狀是特征性皮疹、非損傷性關(guān)節(jié)炎、腹痛、便血及血尿、蛋白尿等[1]。病變常累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道、腎臟等多個(gè)器官組織[2]，少見肺出血、睪丸炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等。HSP最嚴(yán)重的并發(fā)癥是腎臟受累即紫癜性腎炎，研究發(fā)現(xiàn)40%～50%HSP患兒會(huì)發(fā)生腎臟受累癥狀。影響HSP病程和預(yù)后的決定因素是腎臟受累的程度及轉(zhuǎn)歸。通過隊(duì)列研究比較患兒在不同治療及腎外癥狀時(shí)腎損率，了解不同方案是否能有效預(yù)防HSP腎損傷。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有病例均來自河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科腎臟病區(qū)和河南省兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕病區(qū)，為2014年1年至2015年1月初發(fā)或復(fù)發(fā)的HSP患兒1 010例,按治療方案分為兩組。方案一731例，其中男396例，女335例，男女比例1.18∶1；平均年齡(7.54±2.64)歲；平均病程(7.82±3.92)d。方案二279例，其中男169例，女110例，男女比例1.53∶1；平均年齡(7.00±2.21)歲；平均病程(7.36±3.91)d。冬春兩季發(fā)病率為65.74%(664/1 010)，故發(fā)病以冬春季為主。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版中HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)兒科學(xué)》中HSP的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.3 病情程度 由積分而定，<5分為輕型，≥5分為重型。

1.2.4 腹痛分級(jí) 以腹痛較輕，持續(xù)半天，可自行緩解，無嘔血、便血為輕；腹痛稍重，≤2 d，一般治療可緩解，不伴嘔血、便血之一為中度；腹痛較重，持續(xù)時(shí)間長，超過2 d，激素可緩解，伴嘔血或(和)便血之一為重。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且無腎損傷,病程≤2周；(2)年齡2～16歲；(3)患兒家屬知情同意,且本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并上報(bào)相關(guān)部門備案。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)丹參制劑、舒血寧、肝素等所用藥物過敏者；(2)治療前用過肝素及雷公藤制劑；(3)合并心血管、肝腎或血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病。

1.5 研究方法 1 010例HSP患兒依據(jù)病情積分分為輕型、重型，分別予兩種方案階梯治療：方案一：輕型中藥辨證+丹參制劑+肝素，重型加激素，必要時(shí)加TW制劑；方案二：輕型維生素C片+鈣劑+舒血寧，重型加激素，住院治療5～10 d；繼續(xù)門診治療7周，方案一中藥辨證治療，方案二維生素C片+碳酸鈣D3顆粒；總治療8周。停藥后隨訪4周，共12周。通過隊(duì)列研究比較不同腹痛程度、治療時(shí)腎損率。

1.5.1 方案一 中藥辨證：以生地、牡丹皮、穿山龍、白鮮皮、地膚子、海風(fēng)藤、忍冬藤、當(dāng)歸、甘草為基礎(chǔ)方。根據(jù)臨床癥狀隨癥加減。丹參川芎嗪(貴州拜特制藥有限公司)0.2 mL/(kg·d)；低分子肝素鈣針(海南通用同盟藥業(yè)公司)100 IU/(kg·d)，療程7～10 d。

1.5.2 方案二 維生素C(天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司)1～2 g/d，療程7～10 d；10%葡萄糖酸鈣(國藥集團(tuán)榮生制藥有限公司)0.5～1 mL/(kg·d)，療程3～5 d；舒血寧(黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司)0.3～0.5 mL/(kg·d)，療程5～7 d。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前、第2、4周查血尿常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量，第6、8、12周查血、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量。

1.7 腎損判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組2000年珠海會(huì)議制定診斷紫癜性腎炎的標(biāo)準(zhǔn)，在HSP 6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血尿或(及)蛋白尿。血尿：肉眼血尿或鏡下血尿紅細(xì)胞≥5個(gè)/HP；蛋白尿：1周內(nèi)3次尿常規(guī)蛋白陽性或24 h尿蛋白定量>150 mg。

1.8 腎損程度標(biāo)準(zhǔn) 暫定24 h尿蛋白定量≤30 mg/kg，或(和)紅細(xì)胞≥5個(gè)/HP且≤+為輕，24 h尿蛋白定量31～49 mg/kg或(和)紅細(xì)胞≥++為中，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或(和)紅細(xì)胞≥+++為重。

2 結(jié)果

2.1 腎損率評(píng)價(jià) 方案一腎損率為13.82%(101/731)，方案二18.64%(52/279)；兩個(gè)方案的腎損率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 腎損傷程度 方案一治療后輕+中度腎損率為90.1%(91/101)，高于方案二76.9%(40/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.193,P=0.028)，方案一腎損傷程度較輕。

2.3 腎損傷時(shí)間 研究中出現(xiàn)腎損傷153例，<2周9例(5.9%)，2周至1個(gè)月52例(34.0%)，>1～2個(gè)月60例(39.2%)，>2～3個(gè)月32例(20.9%)，主要集中在2周至2個(gè)月112例(73.2%)。方案一腎臟受累時(shí)間(52.48±31.44)d，方案二為(40.39±27.18)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.371，P=0.018)。

2.4 不同腹痛程度出現(xiàn)腎損傷情況 1 010例HSP患兒伴腹痛462例，3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腎損傷87例(18.83%)，中、重型腹痛出現(xiàn)腎損傷率高于輕型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.332，33.538，P<0.05)，具體見表1。

表1 不同腹痛程度出現(xiàn)腎損傷情況[n(%)]

2.5 不同臨床分型出現(xiàn)腎損傷情況 腹型和混合型出現(xiàn)腎損傷率高于皮膚型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.836，4.502，P<0.05)，具體見表2。

表2 不同臨床分型腎損傷情況[n(%)]

3 討論

HSP屬于中醫(yī)學(xué)的“肌衄”“葡萄疫”“紫癜風(fēng)”“紫斑”等范疇。多為內(nèi)有伏熱兼外感時(shí)邪，小兒形體稚嫩，腠理不密，風(fēng)熱邪毒浸淫腠理，犯于營血，燔爍營陰，或素體陰虛，血分伏熱，復(fù)感風(fēng)邪，與血熱相搏，壅熱成毒，使脈絡(luò)受損，血溢脈外，發(fā)為紫癜[5]。分為血熱妄行、風(fēng)熱傷絡(luò)、陰虛火旺、氣不攝血等證型。治療以養(yǎng)陰清熱、化瘀止血為則。

西醫(yī)認(rèn)為HSP的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與感染、疫苗接種、食物和藥物及遺傳等有關(guān)，發(fā)病機(jī)制以IgA介導(dǎo)體液免疫異常為主，主要是IgA1沉積小血管壁而致的自身炎癥反應(yīng)和組織損傷，特別是IgA1糖基化異常及IgA1分子清除障礙所致的腎損傷，可能與感染后免疫異常、體液和細(xì)胞免疫紊亂、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子作用、凝血與纖溶機(jī)制紊亂及易感基因等有關(guān)[6]，感染是常見的誘因，主要病原包括細(xì)菌(多為溶血性鏈球菌、幽門螺桿菌、結(jié)核桿菌、沙門菌)、病毒(柯薩奇病毒、EB病毒、腺病毒等)、支原體/衣原體、真菌及疫苗等。研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌、幽門螺旋桿菌及肺炎支原體在HSP中感染率較高[7]，可使原有病情更復(fù)雜，在一定程度上降低治療效果，提高并發(fā)癥發(fā)生率[8]。因此，在臨床遇到有明確上呼吸道感染誘因的HSP患兒，可常規(guī)行肺炎支原體檢測(cè)及抗“O”等，特別是有明顯消化道癥狀時(shí)，要注意HP感染的可能性，盡早明確病原，合理用藥，減少復(fù)發(fā)。本研究由于樣本量大，兩個(gè)中心同時(shí)進(jìn)行，僅在入院時(shí)有感染征象病例行常規(guī)病原學(xué)檢測(cè)，后期治療及門診隨訪中未對(duì)病原學(xué)做詳細(xì)篩查及相應(yīng)治療，期待下一步以此為切入點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。

腎臟損傷是影響HSP預(yù)后的重要因素，主要為短暫或持續(xù)血尿(鏡下或肉眼)和(或)蛋白尿。因患兒年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間等，目前臨床報(bào)道腎損率不一，以尿常規(guī)異常為標(biāo)準(zhǔn)的腎損率為30%～60%[9]，以尿微量蛋白異常為準(zhǔn)則為80.43%[10]。目前研究表明多在30%～50%的患兒累及腎臟[3]，兩方案治療后腎損率均低于文獻(xiàn)報(bào)道，表明兩方案均能降低HSP腎損傷發(fā)生率，而方案一腎損率更低，提示其預(yù)防腎損傷有效，兩種方案治療后腎損率有差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與方案二納入病例數(shù)少、依從性差有關(guān)。在減輕腎損傷程度方面，方案一則更優(yōu)。研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒出現(xiàn)腎損傷的概率與病程有關(guān)，85%出現(xiàn)在起病4周內(nèi)，9l%在6周內(nèi)，97%在6個(gè)月內(nèi)[2]。在3個(gè)月觀察周期內(nèi)，腎損傷主要出現(xiàn)在2周至2個(gè)月，且方案一腎損傷出現(xiàn)時(shí)間較晚，可能與病情基礎(chǔ)、綜合治療、使用TW制劑等有關(guān)。腎損傷概率與HSP早期腎外癥狀有關(guān)，特別是消化系統(tǒng)癥狀。目前唯一公認(rèn)和腎損傷相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素是嚴(yán)重的消化道癥狀，最常見就是腹痛，腹痛程度越嚴(yán)重，腎損傷率越高。腹型和混合型HSP發(fā)生腎損傷率較高，提示我們?cè)谂R床工作中更應(yīng)重視腹痛HSP患兒，結(jié)合病情、癥狀特點(diǎn)及早干預(yù)治療。對(duì)早期伴較多腎外表現(xiàn)的HSP患兒，特別是嚴(yán)重的消化道癥狀，應(yīng)在起病3～6月內(nèi)反復(fù)多次密切動(dòng)態(tài)觀察尿常規(guī)及尿微量蛋白，時(shí)刻警惕腎損傷的發(fā)生。

近年來，隨著HSP發(fā)病率的升高，腎臟損傷亦不斷增加，尤其是紫癜反復(fù)新出、胃腸道出血、反復(fù)感染或過敏原持續(xù)刺激等伴隨癥狀或誘因的存在，更使出現(xiàn)腎損傷或腎炎比率上升，而腎臟的貯備能力強(qiáng)大，在早期炎癥反應(yīng)和免疫損傷階段，腎臟損傷常常難以發(fā)現(xiàn)，以致錯(cuò)過最佳治療期，然而目前對(duì)HSP的治療多為抗炎、抗凝、抗過敏及免疫抑制劑等，能明確預(yù)防腎損傷的藥物很少，研究證實(shí)在HSP病程中使用肝素能較好預(yù)防腎損傷，小劑量低分子肝素效果可能更佳，而對(duì)激素預(yù)防紫癜腎損傷一直存在質(zhì)疑，多數(shù)認(rèn)為激素對(duì)HSP消化道及關(guān)節(jié)癥狀療效肯定，但對(duì)皮疹程度、反復(fù)則無明顯效果。西醫(yī)認(rèn)為HSP單純皮疹不需要治療只需動(dòng)態(tài)觀察，但臨床工作中，HSP較易復(fù)發(fā)，有研究表明病情反復(fù)與病理性蛋白尿及食物不耐受相關(guān)[11]。中醫(yī)辨證用藥在HSP治療及保護(hù)腎臟方面有明顯優(yōu)勢(shì)，特別是一些中成藥、針劑的出現(xiàn)，如丹參類、川芎嗪、舒血寧、槐杞黃顆粒等，在一定程度上減少了腎損傷的發(fā)生。中醫(yī)藥辨證治療以疏風(fēng)清熱、涼血解毒、活血化瘀、益氣健脾為主，結(jié)合體質(zhì)特點(diǎn)，在改善臨床癥狀，縮短病程，減少復(fù)發(fā)及副作用上有明顯優(yōu)勢(shì)，且配合中藥熏洗、艾灸、熱奄包等外治法簡便易行，無創(chuàng)傷和痛苦，順應(yīng)性好，在臨床中取得較好療效。