低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)治療強(qiáng)迫癥的療效分析☆

王昕 張珊珊 孔焱 陳以琳 蔣常蓮 葉蘭仙

強(qiáng)迫癥 （obsessive-compulsive disorder，OCD）治療主要包括心理治療、藥物治療和物理治療等，提高OCD療效是目前研究關(guān)注的焦點(diǎn)。meta分析表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）對(duì)OCD治療具有很大優(yōu)勢[1-2]，我國強(qiáng)迫癥防治指南[3]指出rTMS是OCD治療常用的增效方法。關(guān)于rTMS治療的專家共識(shí)推薦低頻 rTMS（low-frequency rTMS，LF-rTMS）或高頻 rTMS（high-frequency rTMS，HF-rTMS）刺激背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治療強(qiáng)迫癥[4]。研究表明，輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)（pre-supplementary motor area,pre-SMA）與其他腦區(qū)聯(lián)系密切：與扣帶回聯(lián)系，參與反應(yīng)抑制[5]；與基底神經(jīng)節(jié)聯(lián)系，參與習(xí)慣化形成和強(qiáng)迫行為的形成機(jī)制[6]；參與紋狀體功能的抑制調(diào)節(jié)，影響OCD嚴(yán)重程度[7]。REHN等[8]meta分析發(fā)現(xiàn)，LF-rTMS刺激pre-SMA較其他頻率和皮層部位療效更顯著。但國內(nèi)目前對(duì)LF-rTMS刺激pre-SMA研究較少，且尚無一致結(jié)論。因此，本研究以DLPFC為陽性對(duì)照組，并設(shè)置假刺激對(duì)照組，采用LF-rTMS刺激，探討LF-rTMS刺激pre-SMA對(duì)強(qiáng)迫癥患者的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選自2017年7月至2019年12月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科就診的門診和住院OCD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②初中及以上文化程度；③符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè) 第 5 版 》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中OCD診斷標(biāo)準(zhǔn)；④病程≥1年；⑤接受過規(guī)律且穩(wěn)定的5-羥色胺再攝取抑制劑 （selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI）治療至少8周；⑥耶魯-布朗強(qiáng)迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,YBOCS）≥16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1個(gè)月接受過電休克治療或認(rèn)知行為治療；②妊娠或哺乳期女性；③有顱腦外傷史或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；④體內(nèi)有金屬內(nèi)置物，如心臟起搏器、人工耳蝸等。

本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者本人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組 按照隨機(jī)表法將患者隨機(jī)分為pre-SMA組、DLPFC組、對(duì)照組。各組患者繼續(xù)服用原治療藥物，藥物包括舍曲林（49例）、氟伏沙明（24例）、帕羅西?。?4例）。使用依瑞德公司生產(chǎn)的CCY-I型磁場刺激儀進(jìn)行rTMS，各組分別給予不同治療方案：pre-SMA組刺激部位為輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū) （鼻根與枕骨粗隆連線上，Cz前移15%）；DLPFC組刺激部位為右側(cè)背外側(cè)前額葉；對(duì)照組給予假性刺激，8字形拍面翻轉(zhuǎn)90°，無有效刺激。操作時(shí)，將8字形線圈中心對(duì)準(zhǔn)刺激點(diǎn)，貼緊頭皮，線圈手柄沿矢狀線向后。刺激頻率均為1 Hz，刺激強(qiáng)度采用運(yùn)動(dòng)閾值的110%，共25序列，每個(gè)序列60個(gè)刺激，共1500個(gè)刺激，序列間隔40 s。每天1次，每周治療5次，共治療12周。

1.2.2 臨床評(píng)估 分別在治療前和治療第4周末、第12周末使用Y-BOCS[9]評(píng)估強(qiáng)迫癥狀，由我科2名接受過臨床心理評(píng)估培訓(xùn)的醫(yī)師完成。該量表共有10個(gè)項(xiàng)目，包括強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為2個(gè)部分，總分反映強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重程度。根據(jù)Y-BOCS減分率來評(píng)價(jià)治療效果，Y-BOCS減分率=（治療前評(píng)分-12周末評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。

采用不良事件觀察表記錄不良事件；分別在治療前、第4周末、第12周末觀察患者生命體征，包括體溫、心率、血壓、呼吸；治療前和治療第12周末進(jìn)行心電圖、血常規(guī)和生化檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。年齡、受教育年限組間比較采用單因素方差分析；病程不符合正態(tài)分布，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；性別比較采用檢驗(yàn)；治療前后3組患者Y-BOCS評(píng)分采用重復(fù)測量方差分析，多重比較采用LSD-t法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共入組107例患者，男性52例（48.59%），女性 55例（51.40%），年齡 18～62歲，平均（30.54±11.26）歲，受教育年限 8～37 年，平均（15.81±6.23）年，病程 1～22 年，平均（7.03±5.56）年。pre-SMA組35例，DLPFC組35例，對(duì)照組37例。研究結(jié)束時(shí)，pre-SMA組脫落2例（1例因不能耐受疼痛，1例擔(dān)心療效放棄），DLPFC組脫落3例（1例因經(jīng)濟(jì)情況，1例因工作原因，1例擔(dān)心療效放棄），對(duì)照組脫落2例（2例均因工作與治療時(shí)間沖突）。最終100例納入分析，3組分別為33例、32例、35例。3組患者年齡、性別、受教育年限、病程均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 強(qiáng)迫癥狀評(píng)分重復(fù)測量方差分析顯示，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=676.52，P＜0.01），時(shí)間和分組交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=38.67，P＜0.01）。治療前3組Y-BOCS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療4周末，DLPFC組較pre-SMA組、對(duì)照組更低（P＜0.05）；治療 12 周末，pre-SMA 組和DLPFC 組較對(duì)照組更低（P＜0.05），見表 2。

12周治療結(jié)束，pre-SMA組、DLPFC組、對(duì)照組Y-BOCS評(píng)分減分率分別為35.77%±10.51%、54.18%±10.09%、18.85%±6.52%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=110.38,P＜0.01），其中 pre-SMA 組少于DLPFC 組，高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 不良事件干預(yù)過程中不良事件均為一過性或較輕微，表現(xiàn)為頭痛2例，頭暈2例，惡心1例，受試者均可耐受。3組受試者均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，無癲癇發(fā)作。治療前后的血常規(guī)、生化、心電圖均未發(fā)現(xiàn)異常變化。

3 討論

本研究以O(shè)CD患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，LF-rTMS刺激pre-SMA可改善OCD癥狀，但與DLPFC組比較，pre-SMA組Y-BOCS評(píng)分減分率較低，療效時(shí)間滯后。

表1 強(qiáng)迫癥患者一般資料

表2 強(qiáng)迫癥患者Y-BOCS評(píng)分

ARUMUGHAM等[10]以LF-rTMS刺激pre-SMA作為OCD患者增效治療手段，連續(xù)治療3周后發(fā)現(xiàn)，pre-SMA組患者與空白對(duì)照組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PELISSOLO等[11]研究發(fā)現(xiàn)OCD患者經(jīng)過4周LF-rTMS刺激pre-SMA治療后，與對(duì)照組比較療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者認(rèn)為結(jié)果可能與樣本量較小和治療時(shí)間較短有關(guān)系。本研究也發(fā)現(xiàn)在治療第4周末，pre-SMA組強(qiáng)迫評(píng)分與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示pre-SMA組療效在治療早期療效欠佳，與上述研究結(jié)論具有共同之處。但是，磁共振研究發(fā)現(xiàn)前額葉、眶額葉、頂葉和海馬等區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能變化與OCD患者癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]，并且皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路 （CSTC）異常是OCD的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[13]，pre-SMA是這一環(huán)路上的重要腦區(qū)，在反應(yīng)抑制、錯(cuò)誤控制、任務(wù)切換等方面具有重要調(diào)節(jié)作用[14]。HAWKEN等[15]研究提示，pre-SMA過度活躍導(dǎo)致相關(guān)環(huán)路功能失調(diào)形成OCD癥狀。因此推測rTMS刺激pre-SMA有助于強(qiáng)迫癥狀改善。為進(jìn)一步明確LF-rTMS刺激pre-SMA的可能作用，本研究嘗試延長治療時(shí)間至12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pre-SMA組與DLPFC組強(qiáng)迫癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，但DLPFC組強(qiáng)迫評(píng)分減分率高于pre-SMA組，提示LF-rTMS刺激pre-SMA改善OCD癥狀有效，但療效低于DLPFC組。分析其原因，一方面可能與pre-SMA具有影響基底節(jié)區(qū)功能、改善反應(yīng)抑制等特點(diǎn)，對(duì)行為決策速度和精確性產(chǎn)生相應(yīng)影響[16]有關(guān)，另一方面可能與本研究對(duì)象為非難治性O(shè)CD患者，療程延長和rTMS運(yùn)動(dòng)閾值設(shè)定提高為110%有關(guān)。同時(shí)，本研究也驗(yàn)證了DLPFC作為刺激靶點(diǎn)是指南推薦和目前證據(jù)最多的治療選擇，療效明確且穩(wěn)定[17-18]。

本研究還存在很多局限性：第一，不能嚴(yán)格控制藥物對(duì)本研究結(jié)果的影響，還有待于后期進(jìn)一步開展首發(fā)OCD患者單用rTMS治療的相關(guān)研究；第二，樣本量有限；第三，有待利用功能磁共振影像數(shù)據(jù)為本研究提供進(jìn)一步療效依據(jù)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)LF-rTMS刺激pre-SMA對(duì)改善OCD癥狀有一定效果。但其具體機(jī)制仍不明確，如何改善rTMS的個(gè)體化設(shè)置，聯(lián)合其他靶點(diǎn)提高療效，仍需進(jìn)一步開展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。