袁俊端，石艷，孫科，童永號，馬筠

流行病學(xué)研究[1]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥(OCD)在兒童和青少年中的患病率為0.25%～4%。青少年OCD患者存在注意力缺陷、多動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶能力下降、心理壓力大、自殺傾向增高[2]。OCD發(fā)病機(jī)制尚未明朗，研究[3]證實(shí)，5-羥色胺(5-HT)功能紊亂與OCD密切相關(guān)。5-HT再攝取抑制劑(舍曲林)是治療青少年OCD的首選藥，但仍有20%～40%患者治療效果不佳[4]。葉酸在氨基酸代謝、髓鞘生產(chǎn)及神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、兒茶酚胺等)合成中起著重要作用[5]。研究[6]顯示，青少年OCD患者存在一碳單位代謝異常,血清中維生素B12(VitB12)水平顯著低于健康人，同型半胱氨酸(Hcy) 水平高于健康人；且有研究[7]發(fā)現(xiàn)，葉酸能夠作為增效劑明顯改善抑郁癥患者的臨床癥狀。但葉酸對青少年OCD患者作用的報(bào)道較少。因此，本研究擬采取隨機(jī)、雙盲、對照方法，比較舍曲林單用及聯(lián)合葉酸治療青少年OCD的療效。

1 對象和方法

1.1 對象 為2017年3月至2018年3月在我院住院治療的年齡12～18歲首發(fā)青少年OCD患者 125例，診斷均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3) 標(biāo)準(zhǔn)；耶魯布朗強(qiáng)迫癥量表(YBOCS)總分≥16分。排除嚴(yán)重軀體或腦器質(zhì)性疾病、繼發(fā)性O(shè)CD、藥物或酒精濫用、有自殺傾向及對舍曲林或葉酸過敏者。入組者及其監(jiān)護(hù)人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本研究為雙盲試驗(yàn)；用隨機(jī)數(shù)字表法將入組者分為研究組及對照組，均給予鹽酸舍曲林片治療，初始劑量為50 mg/d，根據(jù)病情及患者耐受狀態(tài)調(diào)整劑量，最大劑量<200 mg/d。在此基礎(chǔ)上，研究組加用葉酸5 mg/d；對照組同時(shí)給予外觀與葉酸相同的安慰劑(醫(yī)用淀粉)；療程12周。

1.2.2 臨床評估方法 分別在治療前、治療4、8、12周采用YBOCS、漢密爾頓焦慮量表(HAMA，14項(xiàng))對入組者進(jìn)行臨床評估；量表一致性檢驗(yàn)Kappa≥0.90；YBOCS共有10個(gè)問題。1～5題評估強(qiáng)迫思維，6～10題評估強(qiáng)迫行為；每題5級(0～4級)評分；分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重。療效判斷：YBOCS減分率≥50%為痊愈，35%～50%為顯效，20%～35%為有效，<20%為無效[8]。治療12周后采用治療過程中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評估其不良反應(yīng)。將34項(xiàng)癥狀歸納為6組癥狀(行為的不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他)；嚴(yán)重程度按0～4級評分，分值越高，說明不良反應(yīng)越大。

1.2.3 血清一碳單位測定 分別于入組次日及治療12周當(dāng)日清晨取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min制備血清;采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清葉酸、VitB12水平；采用熒光偏振免疫分析法測定Hcy水平。所有試劑盒均來自美國雅培公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組情況比較 療程結(jié)束時(shí)研究組3例、對照組2例脫落(2例未按時(shí)服藥、3例失訪)。研究組中，男31例，女29例；年齡(16.83±3.24)歲，服用舍曲林劑量(102.35±5.86)mg/d。對照組中，男女各30例，年齡(14.95±2.76)歲，服用舍曲林劑量(109.16±7.85)mg/d。兩組性別、年齡、服用舍曲林劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組YBOCS和HAMA評分比較 治療前兩組YBOCS和HAMA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組YBOCS和HAMA評分明顯低于治療前，且研究組明顯低于對照組(P均<0.05)。重復(fù)測量方差分析顯示，YBOCS評分時(shí)間效應(yīng)(F=98.368,P=0.037)、分組效應(yīng)(F=7.862,P=0.038)、時(shí)間和分組交互效應(yīng)(F=17.628,P=0.026)顯著； HAMA時(shí)間效應(yīng)(F=108.297,P=0.019)、分組效應(yīng)(F=6.987，P=0.043)、時(shí)間和分組交互效應(yīng)(F=25.158，P=0.000)顯著。見表1。

2.3 治療前后兩組血清葉酸、VitB12、Hcy水平比較 治療前兩組血清葉酸、VitB12、Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，對照組血清葉酸、VitB12、Hcy水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組血清Hcy水平較治療前明顯降低，葉酸、VitB12水平較治療前明顯升高(P均<0.05)。見表2。

2.4 兩組療效比較 研究組總有效率(85.00%)顯著高于對照組(63.33%)(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后YBOCS、HAMA評分比較

表2 兩組治療前后兩組葉酸、VitB12、Hcy水平比較

表3 兩組療效比較(例數(shù)，%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組共有15例(25.0%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中惡心4例、口干6例、便秘2例、腹脹3例；研究組共有13例(21.7%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中惡心3例、口干7例、便秘1例、腹脹2例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

關(guān)于OCD病因，有研究[9]顯示，5-HT功能低下與OCD關(guān)系密切。舍曲林通過抑制突觸前膜5-HT再攝取，提高突觸間隙突觸濃度治療OCD；葉酸對5-HT的合成具有重要作用。臨床研究[10]顯示，OCD患者血清葉酸水平與正常人群比較顯著降低，血清Hcy水平顯著高于正常人；OCD患者血清葉酸水平與YBOCS評分呈負(fù)相關(guān)；血清Hcy水平與YBOCS評分正相關(guān)[11]。葉酸缺乏及高Hcy血癥可能影響5-HT代謝，從而導(dǎo)致OCD及情感障礙的發(fā)生。研究[12-13]證實(shí)，葉酸與抗精神病藥的聯(lián)合使用，能顯著改善精神分裂癥、抑郁癥患者的臨床癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，葉酸聯(lián)合舍曲林治療12周后，其YBOCS評分、HAMA評分顯著低于單用舍曲林組。有國外研究[14]發(fā)現(xiàn)，葉酸(5 mg/d)與氟西汀的聯(lián)合使用對OCD的治療并無顯著增高療效。結(jié)果不一致的原因可能與人種、藥物類型不同有關(guān)。此外，國外研究樣本小、膳食未控制也可能是重要原因。

葉酸是人體必需的B族維生素，也是一碳代謝重要的輔酶[15]。一碳代謝異常能影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、褪黑素、膜磷脂的合成，導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的發(fā)生[16]。一碳代謝異常與葉酸、VitB12、Hcy水平密切相關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組在補(bǔ)充葉酸12周后，血清中葉酸及VitB12水平顯著增高，而Hcy水平顯著降低，患者的臨床癥狀也明顯改善；可能原因是補(bǔ)充葉酸能促進(jìn)5-HT和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的合成有關(guān)，糾正OCD患者體內(nèi)5-HT功能低下的狀態(tài)。此外，一碳代謝還與很多酶有著密切關(guān)系，如亞甲基四氫葉酸還原酶、甲硫氨酸合成酶、胸腺嘧啶核苷酸合成酶等[18]。以上代謝酶往往存在基因多態(tài)性，從而影響一碳代謝相關(guān)產(chǎn)物的水平。本研究由于條件有限，未對以上代謝酶基因型進(jìn)行檢測，將在以后的研究進(jìn)一步完善。