姚 玎，周 晶，嚴(yán)國鋒，王會(huì)陽，汪雅荻，馬政文

(1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部，上海 200025；2. 上海市格致中學(xué)，上海 200001)

高血壓病是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)報(bào)告提示，高血壓病在中國的發(fā)生率正逐年提高。《中國心血管病報(bào)告2017》概要[1]指出，中國臨床診斷為高血壓病的總?cè)丝谝呀?jīng)達(dá)到2.7 億。以往研究[2-4]表明，相對(duì)高鹽攝入可以引起人的血壓升高，此類高血壓通常被定義為鹽敏感性高血壓（salt-sensitive hypertension，SSHT）。SSHT 是臨床常見的高血壓，51% 的高血壓患者具有鹽敏感性，正常人群也有26%的鹽敏感者。SSHT 是由遺傳與環(huán)境因素長期相互作用所致的疾病，其患病率具有個(gè)體差異性和種族特異性。SSHT 是中國人群高血壓的常見類型，這類患者的血壓不易控制，且并發(fā)癥嚴(yán)重[2]。2005年SSHT 被美國高血壓學(xué)會(huì)列為高血壓早期靶器官損害標(biāo)志[5]。2009年世界高血壓聯(lián)盟把世界高血壓日的主題定為“鹽與高血壓”[3]，可見SSHT 越來越引起人們的重視。

目前，大多數(shù)SSHT 研究主要集中于臨床調(diào)查和回顧性研究，缺少用合適的動(dòng)物模型對(duì)其病理過程及機(jī)制進(jìn)行深入的基礎(chǔ)性研究。而且現(xiàn)有的SSHT 動(dòng)物模型是Dahl 鹽敏感大鼠[6-9]，通過腎臟切除同時(shí)輔以高鹽飼喂的方法來獲得，該模型起病急，短期內(nèi)會(huì)全部死亡，與臨床病程不符。因此，建立一個(gè)穩(wěn)定的SSHT 動(dòng)物模型是亟待解決的問題。本實(shí)驗(yàn)采用單純高鹽飼喂構(gòu)建SSHT的C57BL/6J 小鼠模型，并用治療SSHT的藥物硝苯地平治療該模型小鼠，觀察其血壓改善情況；同時(shí)結(jié)合血液生化指標(biāo)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果，判斷該模型是否成功建立，以期為SSHT 研究提供合適、穩(wěn)定的動(dòng)物模型。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF 級(jí)6 周齡雌性C57BL/6J 小鼠，共39 只，購自上海靈暢生物科技有限公司[SCXK（滬）2018-0003]，飼養(yǎng)于SPF 級(jí)環(huán)境設(shè)施[SYXK（滬）2018-0027]。

1.2 主要試劑和儀器

高鹽飼料（含8% NaCl）購自上海普路騰生物科技有限公司，正常飼料（含0.4% NaCl）購自江蘇省協(xié)同醫(yī)藥生物工程有限責(zé)任公司，硝苯地平藥粉果凍購自睿迪生物科技（深圳）有限公司，蘇木精染色液和伊紅染色液購自珠海貝索生物技術(shù)有限公司。小動(dòng)物無創(chuàng)血壓測量系統(tǒng)為美國Kent Scientific Corporation 公司產(chǎn)品，全自動(dòng)生化分析儀為美國Thermo Fisher Scientific公司產(chǎn)品（型號(hào)Konelab 20），石蠟切片機(jī)為德國Leica 公司產(chǎn)品（型號(hào)#2235）。

1.3 構(gòu)建C57BL/6J 小鼠SSHT 模型

將一部分C57BL/6J 小鼠（18 只）從6 周齡開始飼喂高鹽飼料8 周，用CODATM無創(chuàng)血壓測量系統(tǒng)測量小鼠血壓[6-8]。之后換成正常飼料飼喂，并根據(jù)人臨床硝苯地平使用劑量（10 mg/次，1 日3次）進(jìn)行換算，每日給予小鼠硝苯地平約5 mg/kg，即飼喂相應(yīng)規(guī)格的硝苯地平藥粉制成的果凍，替代飲用水。干預(yù)治療至少1 周后，再次測量血壓，比較高鹽飼喂及硝苯地平用藥后的血壓變化。每只小鼠的血壓測量10～30次（20～30 min），取平均值。飼喂高鹽飼料8 周后小鼠血壓明顯升高，再經(jīng)硝苯地平用藥1 周后血壓明顯下降，視為SSHT 造模成功。

1.4 檢測SSHT模型小鼠的血清生化指標(biāo)及組織病理改變

另一部分C57BL/6J 小鼠隨機(jī)分為3 組：（1）正常組（5 只），喂食正常飼料；（2）高鹽組（8 只），從6 周齡開始喂食高鹽飼料8 周，建立SSHT 的小鼠模型；（3）干預(yù)組（8 只），從6 周齡開始喂食高鹽飼料8 周，然后換成正常飼料，并給予硝苯地平藥粉制成的果凍（與1.3節(jié)中第一批動(dòng)物使用規(guī)格相同），替代飲用水，干預(yù)治療至少1 周。

1.4.1 血清生化指標(biāo)檢測 分組喂食實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將小鼠麻醉，心臟采血，3000 r/min 離心15 min，分離血清，用全自動(dòng)生化分析儀檢測各項(xiàng)生化指標(biāo)。肝功能指標(biāo)包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotrans ferase，ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、白蛋白（albumin，ALB）、膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）、血清總蛋白（total serum protein，TP）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）和總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。腎功能指標(biāo)包括血清尿素（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine， CREA）、尿酸（uric acid，UA）和尿素。血脂指標(biāo)包括三酰甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-CHOL）。另外還檢測了血糖、鈣離子、鎂離子和磷含量。

1.4.2 肝臟、腎臟和頸動(dòng)脈的組織病理學(xué)檢查 麻醉后解剖小鼠，取其肝臟、腎臟和頸動(dòng)脈，于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的多聚甲醛溶液中固定，4～5 d后梯度乙醇溶液脫水，二甲苯透明，石蠟包埋、切片（每張切片厚3μm），然后進(jìn)行蘇木精-伊紅（HE）染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)腎小球數(shù)目變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有檢測結(jié)果數(shù)據(jù)用±s表示，并采用Prism 7.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行單因素方差分析、卡方檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成功建立C57BL/6J 小鼠SSHT 模型

經(jīng)過8 周高鹽飼料喂養(yǎng)后，C57BL/6J 小鼠的收縮壓為（149.19±1.98）mmHg，舒張壓為（116.19±3.26）mmHg，均明顯高于小鼠正常血壓（均P＜0.01）。硝苯地平干預(yù)1 周后，小鼠收縮壓降低為（133.62±2.32）mmHg，舒張壓降低為（94.91±2.98）mmHg，已接近小鼠正常血壓，與干預(yù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。結(jié)果表明C57BL/6J 小鼠SSHT模型建立成功。

2.2 SSHT 模型小鼠血清生化指標(biāo)改變

3組C57BL/6J小鼠的血清生化指標(biāo)檢測結(jié)果如表1 所示。SSHT 小鼠模型的多個(gè)肝功能指標(biāo)（如AST、ALP、ALB、TP 和DBIL）較正常組相比均發(fā)生了明顯變化（均P＜0.05），用硝苯地平干預(yù)后則有所恢復(fù)。高鹽組與正常組相比，血糖水平?jīng)]有顯著變化，用硝苯地平干預(yù)后血糖水平略有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血脂指標(biāo)方面，高鹽組的HDL 和CHOL 水平較正常組均顯著升高（均P＜0.05），用硝苯地平干預(yù)后都有所下降，其中CHOL與高鹽組相比下降明顯（P＜0.05），而TG 和LDL-CHOL在各組中差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。腎功能指標(biāo)方面，高鹽組的UA 水平顯著升高（P＜0.001），硝苯地平干預(yù)后明顯降低（P＜0.05）；而高鹽組的BUN 和尿素水平略有升高。另外，高鹽組的鈣離子水平顯著升高（P＜0.05），而鎂離子水平在用硝苯地平干預(yù)后較高鹽組明顯下降（P＜0.05）。

表1 各組小鼠血清的生化指標(biāo)變化Table 1 The changes of serum biochemical indexes in each group of mice(±s)

表1 各組小鼠血清的生化指標(biāo)變化Table 1 The changes of serum biochemical indexes in each group of mice(±s)

注：AST 為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALP 為堿性磷酸酶，ALT 為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，GGT 為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，ALB 為白蛋白，CHE 為膽堿酯酶，TP 為血清總蛋白，DBIL 為直接膽紅素，TBIL 為總膽紅素，BUN 為血清尿素，CREA 為肌酐，UA 為尿酸，UREA 為尿素，TG 為三酰甘油，CHOL 為膽固醇，HDL 為高密度脂蛋白，LDL-CHOL 為低密度脂蛋白膽固醇，GLU 為血糖。高鹽組與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；干預(yù)組與高鹽組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

生化指標(biāo) 正常組(n=5) 高鹽組(n=8) 干預(yù)組(n=8)肝功能248.51±32.17123.15±4.23**AST z/(U·L-1)ALP z/(U·L-1)ALT z/(U·L-1)GGT z/(U·L-1)ALB ρ/(g·L-1)CHE z/(U·L-1)TP ρ/(g·L-1)DBIL c/(μmol·L-1)TBIL c/(μmol·L-1)GLU c/(mmol·L-1)TG c/(mmol·L-1)HDL c/(mmol·L-1)LDL-CHOL c/(mmol·L-1)CHOL c/(mmol·L-1)BUN c/(mmol·L-1)CREA c/(μmol·L-1)UA c/(μmol·L-1)UREA c/(mmol·L-1)Ca c/(mmol·L-1)Mg c/(mmol·L-1)c/(mmol·L-1)185.67±19.1459.43±3.9545.68±3.17*48.35±2.9837.40±4.7343.45±3.4144.66±4.940.36±0.860.05±1.191.22±0.5327.99±0.835311.78±587.8131.04±0.80*5324.99±157.0726.51±0.25##4625.22±105.5746.42±1.2454.35±1.37**48.13±0.63##1.34±0.270.53±0.05**0.59±0.07#2.96±0.461.78±0.321.47±0.27血糖血脂518.06±38.63514.46±33.49446.33±34.671.41±0.161.45±0.191.30±0.200.96±0.171.57±0.04**1.31±0.070.14±0.010.12±0.010.13±0.012.36±0.303.48±0.11**2.69±0.15#腎功能9.59±0.7111.05±1.1410.20±0.8160.60±8.1151.65±7.3561.06±7.14153.76±19.69288.51±68.92**216.13±8.93#14.08±0.8815.17±0.9114.55±1.11離子2.34±0.032.50±0.05*2.40±0.041.34±0.071.35±0.051.14±0.03#1.69±0.161.81±0.141.67±0.10血清磷

2.3 SSHT 模型小鼠組織病理改變

2.3.1 肝臟的病理學(xué)變化 各組小鼠肝表面覆以結(jié)締組織肝被膜，以中央靜脈為中心的肝小葉與相鄰肝小葉的分界并不明顯（圖1A、C 和E）。中央靜脈周圍是由肝細(xì)胞組成的肝板和肝板間的肝血竇，肝血竇在肝板間相互連通成網(wǎng)狀；肝板大致呈放射狀，由單排肝細(xì)胞組成，肝細(xì)胞較大，核圓居中，有的有雙核，正常組和干預(yù)組的肝板分布均勻。圖1B、D 和F 顯示相鄰肝小葉之間的門管區(qū)，此處結(jié)締組織略多，其中有小葉間靜脈、小葉間動(dòng)脈和小葉間膽管的斷面。高鹽組中部分小鼠的肝板分布不均，組織疏松，肝細(xì)胞腫脹或融合（圖2）。

圖1 各組小鼠肝臟的病理變化(HE 染色)Figure 1 The pathological changes in liver of mice in each group (HE staining)

圖2 高鹽組部分小鼠肝臟的病理變化(HE 染色)Figure 2 The pathological changes in liver of some mice in high-salt diet group (HE staining)

2.3.2 腎臟的病理學(xué)變化 各組小鼠的腎表面覆以被膜。正常組的腎臟橫斷面組織致密、清晰（圖3A～D）。腎的淺部為腎皮質(zhì)，許多球形腎小體（腎小球）分布其中；深部實(shí)質(zhì)為腎髓質(zhì)，由十多個(gè)腎錐體組成。圖3C顯示了正常腎小球及其周圍的多個(gè)腎小管斷面，圖3C 小窗中顯示了單層扁平上皮組成的腎小囊及血管球與腎小囊之間的囊腔，囊腔內(nèi)含有從血管球?yàn)V出的原尿。

高鹽組小鼠腎被膜部分不完整（圖3E）；腎髓質(zhì)組織疏松，組織間隙較大，甚至缺損；腎小球數(shù)目減少，與正常組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（75vs109個(gè)/腎橫截面，P＜0.001）；血管球與腎小囊之間的囊腔變大（圖3G）；遠(yuǎn)曲小管和近曲小管的管徑變大；腎錐體結(jié)構(gòu)不清（圖3 E）。

干預(yù)組小鼠腎被膜完整（圖3 I）；腎髓質(zhì)較為有序、緊致，組織間隙縮??；腎小球數(shù)目有所恢復(fù)；血管球與腎小囊之間的囊腔較大（圖3K）；遠(yuǎn)曲小管和近曲小管的管徑較大；腎錐體結(jié)構(gòu)不清，但是較高鹽組略清晰（圖3 I）。

2.3.3 小鼠頸動(dòng)脈的病理學(xué)變化 各組小鼠的頸動(dòng)脈，大多管壁較厚，管腔圓而規(guī)則，管腔內(nèi)有紅細(xì)胞聚集（圖4）。管壁分為3 層：內(nèi)膜薄，內(nèi)皮下層含少量彈性纖維，與中膜無明顯分界；中膜厚，主要由數(shù)層波浪狀彈性膜組成；外膜較厚，為疏松結(jié)締組織染色淺。高鹽組頸動(dòng)脈部分管壁塌陷，中膜部分欠緊致清晰。

圖3 各組小鼠腎臟的病理變化(HE 染色)Figure 3 The pathological changes in kidney of mice in each group (HE staining)

圖4 各組小鼠頸動(dòng)脈的病理變化(橫斷面，HE 染色)Figure 4 The pathological changes in carotid artery of mice in each group (cross section, HE staining)

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用C57BL/6J 小鼠，通過飼喂高鹽飼料8 周探討構(gòu)建SSHT 小鼠模型的可行性。

目前，用于心血管疾病研究的嚙齒類動(dòng)物模型主要集中于大鼠，其中4 種極具代表性[6]：自發(fā)性高血壓大鼠及其對(duì)照品系WKY；Dahl鹽敏感大鼠及其對(duì)照品系SS-13BN 大鼠。Dahl鹽敏感大鼠在飼喂高鹽飼料（含8% NaCl）3～4 周后，表現(xiàn)為爆發(fā)性高血壓和顯著的血管及腎臟損傷，8 周內(nèi)大鼠全部死亡，因此該模型大鼠被用于腎衰竭、舒張性心力衰竭和高血壓基因分析等體內(nèi)研究[6-9]。然而，SSHT 是一種病程長的慢性疾病，Dahl 鹽敏感大鼠的超急性病理過程與人的SSHT病程不符，而且該品系培育成功后一直保存在美國Wisconsin醫(yī)學(xué)院，對(duì)于在國內(nèi)開展SSHT研究有一定的限制性。正常小鼠的收縮壓為113（95～125）mmHg，舒張壓為81（67～90）mmHg[10]。本研究所使用的C57BL/6J 小鼠在飼喂高鹽飼料（含8% NaCl）8 周后，表現(xiàn)出整體性高血壓（收縮壓、舒張壓分別是正常小鼠的1.3 和1.4 倍）以及一定程度的腎臟損傷和腎小球減少（C57BL/6J小鼠腎小球減少31.2%，Dahl 鹽敏感大鼠腎小球減少15.0%[6]），但是并沒有出現(xiàn)8 周內(nèi)死亡現(xiàn)象，比Dahl 鹽敏感大鼠發(fā)病緩和、病程較長；另外，用鈣拮抗劑硝苯地平干預(yù)能有效降低血壓至正常范圍，并使各項(xiàng)指標(biāo)及病理趨于正常。這個(gè)病程發(fā)展和治療方案與臨床高腎素型（非調(diào)節(jié)型）SSHT 患者的病程及治療更為相似[6]。目前，SSHT 小鼠模型尚未見報(bào)道，本研究首次建立高鹽喂食C57BL/6J 小鼠的高血壓模型，將有利于SSHT 機(jī)制的深入研究。

本實(shí)驗(yàn)選用常用的鈣拮抗劑硝苯地平作為治療小鼠高鹽性高血壓的藥物[11]，其優(yōu)勢是高鈉攝入不影響降壓療效，有助于對(duì)抗鹽介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)離子改變和升壓反應(yīng)，可以使腎血流量和腎小球?yàn)V過率升高，腎血管阻力降低，腎小管鈉重吸收減少，產(chǎn)生利鈉和利尿作用[12]。

生化指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，高鹽組小鼠的ALB和TP 水平升高，TBIL 和DBIL 水平降低，說明肝臟代謝蛋白量減少，分泌和排泄功能下降，提示肝臟有損傷或纖維化。HE 染色檢測組織病理學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)部分高鹽組小鼠的肝板分布不均，組織疏松，肝細(xì)胞腫脹或融合，提示高鹽攝入可能導(dǎo)致輕度的肝損傷或炎性反應(yīng)。用硝苯地平干預(yù)后小鼠的各項(xiàng)生化指標(biāo)和病理結(jié)構(gòu)都趨于正常，提示硝苯地平有緩解作用。由于以往未見到SSHT 有肝損傷的報(bào)道，因此本研究結(jié)果尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

另外，高鹽組的CHOL 和TG 水平較正常組顯著升高，用硝苯地平干預(yù)可降低CHOL 和TG水平，甚至使其恢復(fù)至正常值，說明高鹽攝入除了導(dǎo)致高血壓外，還可能會(huì)導(dǎo)致肥胖，而硝苯地平能緩解血脂的升高。研究表明，肥胖人群大多具有鹽敏感性，血壓對(duì)鹽攝入的反應(yīng)增強(qiáng)[13]。肥胖患者的血漿醛固酮水平偏高，高鹽攝入會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管舒張功能降低、血管平滑肌增殖及心肌細(xì)胞纖維化等，進(jìn)而影響血壓；而在膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，硝苯地平作為鈣拮抗劑，除了能降低血壓外，還能改善缺血引起的血管重建[14-15]。

高鹽攝入導(dǎo)致SSHT，主要通過鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、交感神經(jīng)激活、腎臟排鈉損傷及炎性反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮功能損傷和內(nèi)分泌等機(jī)制產(chǎn)生[2-3,9,12]。除此以外，高鹽攝入可以獨(dú)立于血壓升高的作用還包括：（1）引起腎功能降低、鹽負(fù)荷時(shí)尿排鈉反應(yīng)延遲[2]、鈉- 鉀泵（Na+-K+-ATP 酶）活性降低、Na+-Ca2+交換增加[12]；（2）直接造成某些靶器官的損傷（如心、腦、腎血管損傷）[6,16-17]、腎小球硬化并減少、腎小管上皮間質(zhì)化和腎臟纖維化[2,6,18]。本研究中發(fā)現(xiàn)，高鹽組腎皮質(zhì)組織疏松、間隙較大，甚至缺損；腎小球減少；血管球與腎小囊之間的囊腔變大；遠(yuǎn)曲小管和近曲小管的管徑變大；腎錐體結(jié)構(gòu)不清。其中，組織間隙變大和囊腔變大可能是高鹽導(dǎo)致腎排鈉功能下降引起的，結(jié)合腎功能指標(biāo)BUN和血清鈣水平上升，說明腎小球?yàn)V過率降低；而腎小管管徑變大說明腎小管鈉重吸收可能增加。這些病理改變提示腎臟有實(shí)質(zhì)性損傷，而鈣離子拮抗劑硝苯地平干預(yù)可以部分恢復(fù)這些改變。另外，雖然高鹽組的UA 水平升高，但是腎臟病理學(xué)檢測未見到有明顯的炎性反應(yīng)，需進(jìn)一步通過檢測炎性因子白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β 和腫瘤壞死因子α 等的表達(dá)來加以證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，含8 %氯化鈉的高鹽飼料飼養(yǎng)可誘導(dǎo)C57BL/6J 小鼠高血壓，同時(shí)肝功能指標(biāo)ALT、ALB 和TP 水平升高，DBIL 水平降低，結(jié)合病理學(xué)檢測結(jié)果提示肝臟有輕度損傷；血脂指標(biāo)CHOL 和TG 水平升高，說明高鹽攝入還可能導(dǎo)致肥胖；腎功能指標(biāo)BUN 和CREA 水平上升，結(jié)合腎臟病理學(xué)檢測結(jié)果，提示腎小球?yàn)V過率降低，而且腎小管鈉重吸收可能增加，從而導(dǎo)致腎臟有實(shí)質(zhì)性損傷。以上發(fā)現(xiàn)的生化指標(biāo)和病理學(xué)改變，在使用硝苯地平干預(yù)后均有所恢復(fù)，表明硝苯地平在緩解血壓升高的同時(shí)，能緩解高鹽攝入導(dǎo)致的靶器官損傷。因此，短期高鹽引起的高血壓和肝腎病理改變，可能是一個(gè)可以通過藥物改善的可逆病理過程。然而，本實(shí)驗(yàn)仍存在一定不足，例如已有文獻(xiàn)顯示可利用CRISPR/Cas9 技術(shù)并采用同源重組的方式構(gòu)建一種合并高血脂和誘導(dǎo)型高血壓的新型小鼠模型，相比于本研究構(gòu)建的小鼠模型具有更可靠的穩(wěn)定性，且同時(shí)具有高血脂和高血壓兩種生理學(xué)特征，能更加全面研究人類高血壓發(fā)病情況[19]。今后本課題組將在方法學(xué)上進(jìn)行改進(jìn)，結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建均一性和穩(wěn)定性更佳的小鼠模型。

綜上所述，本研究成功建立了C57BL/6J 小鼠SSHT 模型，模擬了SSHT 在臨床上的慢性病程，可為臨床篩選對(duì)SSHT 敏感的藥物以及研發(fā)新藥提供重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。