陳 玲 劉洪雙 王 衍

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，統(tǒng)計(jì)表明在我國(guó)卵巢癌發(fā)病率和死亡率逐年升高，且逐漸年輕化[1-2]。卵巢癌發(fā)病較為隱匿，不易被檢查出，一旦查出則多為晚期，且會(huì)蔓延至周圍器官帶來極高的死亡率，嚴(yán)重威脅女性健康[3-4]。目前治療卵巢癌最普遍的方法為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CDS)聯(lián)合鉑類靜脈化療，但由于治療毒副作用較大，復(fù)發(fā)率明顯，所以醫(yī)護(hù)人員一直在尋找新的化療方法[5]。有研究證明新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)聯(lián)合CDS對(duì)于治療卵巢癌有很好的臨床療效，但晚期卵巢癌患者會(huì)出現(xiàn)大量的腹腔積液，預(yù)后較差，增加了NACT 治療難度[6]。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，腹腔熱灌注治療(intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy,IPHC)因能夠持續(xù)循環(huán)灌注、精準(zhǔn)定位等特點(diǎn)逐漸被應(yīng)用于卵巢癌的臨床治療中[7]。為此本研究采用NACT聯(lián)合CDS及IPHC 作為治療卵巢癌的新方案，取得了顯著成果，對(duì)于指導(dǎo)晚期卵巢癌患者臨床治療具有積極意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇滄州市人民醫(yī)院自2016年9月至2018年9月收治的晚期卵巢癌患者240例，將所有患者平均分為觀察組與對(duì)照組，每組各120例。觀察組患者年齡38～60歲，平均年齡(47.21±3.26)歲，病理類型：漿液性腫瘤55例，粘液性腫瘤38例，透明性腫瘤10例，子宮內(nèi)膜樣腫瘤17例，病理分期：Ⅲ期61例，Ⅳ期59例。對(duì)照組患者年齡38～66歲，平均年齡(45.81±2.07)歲，病理類型:漿液性腫瘤53例，粘液性腫瘤37例，透明性腫瘤14例，子宮內(nèi)膜樣腫瘤16例。病理分期：Ⅲ期59例，Ⅳ期61例。兩組患者在疾病類型、年齡、病理分期等一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)滄州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，與患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)過手術(shù)病理證實(shí)，經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為晚期卵巢癌者[8]；②心肺功能、血常規(guī)功能正常者；③術(shù)前均未進(jìn)行化療或激素資料；④無嚴(yán)重并發(fā)癥、無手術(shù)及化療禁忌癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能存在嚴(yán)重障礙者；②患有其他惡性腫瘤者；③合并性精神疾病患者；④術(shù)前評(píng)估不耐受者。

1.2 方法

所有患者實(shí)行NACT化療，在治療過程中，對(duì)照者在此基礎(chǔ)上給予紫杉醇(江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司，規(guī)格：60 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093763)+順鉑(齊魯制藥，規(guī)格：10 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073652)進(jìn)行常規(guī)靜脈化療。觀察組在對(duì)照組化療3周后，進(jìn)行CDS治療，將腫瘤細(xì)胞清除，殘留的最大病灶直徑在2 cm以內(nèi)。然后于關(guān)閉腹腔前將熱灌注放入腹腔內(nèi)，關(guān)閉腹腔后給予IPHC治療，給予患者 1400 ml生理鹽水與80 mg順鉑混合后的混合液，并加入10 mg地塞米松，每次60～90 min，間隔一天按照同樣的治療方法進(jìn)行第二次灌注，IPHC后將體腔熱灌注組件拔出。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 術(shù)中及術(shù)后指標(biāo) 由責(zé)任護(hù)士準(zhǔn)確觀察并記錄兩組患者的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)中失血量和術(shù)中腹腔積液量。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物、炎性因子和外周血T淋巴細(xì)胞因子 兩組患者入院后24小時(shí)內(nèi)采取空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清，于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)其血清糖類抗原125(cancer antigen，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，儀器及試劑盒為貝克曼庫(kù)爾特Unicel Dx1800免疫分析儀及其配套試劑盒；全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(N/K)比值，采用流式細(xì)胞儀分析檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平，并計(jì)算其CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值。

1.3.3 隨訪結(jié)果 對(duì)兩組患者進(jìn)行為期半年的電話或門診復(fù)查隨訪，如若無法獲得隨訪結(jié)果，則記為失訪，并記錄下兩組患者的復(fù)發(fā)率和死亡率。

1.3.4 臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(complete remission,CR)：腫瘤完全消除，且相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常；部分緩解(partial remission,PR)：腫瘤體積縮小50%及以上，無新病灶出現(xiàn)并維持一個(gè)月；疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)：腫瘤體積擴(kuò)增不大于25%，減少不大于50%，無新病灶出現(xiàn)并維持一個(gè)月；疾病進(jìn)展(progression disease，PD)：腫瘤體積增大超過25%，或伴有新病灶出現(xiàn)，癥狀無變化或者惡化?？傆行?objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較

觀察組患者手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，術(shù)中失血量和術(shù)中腹腔積液量亦顯著少于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后CA125、CEA以及N/L比值比較

兩組患者治療前CA125、CEA以及N/L比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CA125、CEA以及N/L比值均下降，且觀察組小于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后CA125、CEA以及N/L比值比較

2.3 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞以及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值比較，P均>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞均顯著下降，觀察組大于對(duì)照組，P均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值顯著升高，而對(duì)照組CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值下降但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組比較，觀察組顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

2.4 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為84.17%，顯著高于對(duì)照組患者總有效率(70.83%)(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.5 兩組患者隨訪結(jié)果比較

對(duì)兩組患者進(jìn)行為期半年的隨訪，失訪11例，失訪率4.58%，其中觀察組4例，對(duì)照組7例。

觀察組患者復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率10.34%；對(duì)照組患者復(fù)發(fā)26例，復(fù)發(fā)率23.01%，兩組比較，χ2=6.633，P=0.010，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

觀察組患者半年內(nèi)死亡4例，死亡率3.45%；對(duì)照組患者死亡9例，死亡率7.96%，兩組比較，χ2=2.180，P=0.140，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

卵巢癌作為1種女性常發(fā)疾病，與遺傳因素、內(nèi)分泌、不良生活習(xí)慣等因素有關(guān)，此外，月經(jīng)初潮早也會(huì)增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，該病的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、腹腔積液等癥狀[10]。本研究中與對(duì)照組相比，觀察組的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)中失血量和術(shù)中腹腔積液量明顯少于對(duì)照組。NACT即在腫瘤手術(shù)前進(jìn)行化療，研究表明NACT可有效減少腹腔積液、減少術(shù)中出血量，縮短術(shù)后住院時(shí)間，利于患者術(shù)后恢復(fù)[11]，常與鉑類藥物結(jié)合治療。

研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后的CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞均下降，且觀察組大于對(duì)照組；觀察組CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值顯著升高，而對(duì)照組CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值下降，兩組比較，觀察組顯著大于對(duì)照組；觀察組的總有效率84.17%，顯著大于對(duì)照組患者總有效率70.83%。IPHC為腹腔給藥，將藥物分布于腹腔各部位，從而增大與癌細(xì)胞的接觸面積，提高腹部局部藥物濃度，消除游離細(xì)胞癌及殘余病灶，且藥物在腹腔內(nèi)的代謝時(shí)間長(zhǎng)，增加了與腫瘤的接觸時(shí)間，使得癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能被有效控制[12-13]。癌細(xì)胞具有高敏感性和低耐熱性，高溫對(duì)癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺滅作用，在高于42 ℃的溫度下維持1 h左右即可降癌細(xì)胞殺滅[14]。而IPHC的灌注溫度一般大于42 ℃，使得DNA連接酶和聚合酶的活性降低，導(dǎo)致DNA的合成出現(xiàn)障礙，從而造成導(dǎo)致細(xì)胞死亡[15]；同時(shí)高溫可破壞癌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)藥物吸收，增強(qiáng)藥物活性，消滅癌細(xì)胞的同時(shí)又不破壞正常細(xì)胞[16]。IPHC能破壞腹膜表面的分子結(jié)構(gòu)，使腹膜滲透面積縮小，以此減少腹水積液[17]。這說明NACT聯(lián)合CDS及術(shù)后IPHC治療能縮小部分腫瘤細(xì)胞體積甚至殺滅癌細(xì)胞，維持良好癥狀。

研究中兩組患者治療后的CA125、CEA以及N/L比值均顯著下降，且觀察組小于對(duì)照組，觀察組復(fù)發(fā)率和死亡率顯著低于對(duì)照組。臨床上常用的腫瘤檢測(cè)指標(biāo)有CA125、CEA等，這些指標(biāo)對(duì)卵巢癌早期的診斷和預(yù)后評(píng)估有著高敏感性[18-19]。炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散及存活時(shí)間有著重要影響，是引發(fā)腫瘤的重要危險(xiǎn)因素[20-22]，其中N/L比值作為腫瘤炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，與病情的預(yù)后具有相關(guān)性，中性粒細(xì)胞能釋放抗凋亡因子和生長(zhǎng)因子從而引發(fā)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，所以惡性腫瘤患者中N/L比值會(huì)升高，疾病的預(yù)后較差[23-24]。這說明NACT聯(lián)合CDS及術(shù)后IPHC治療能顯著改善患者的炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤擴(kuò)散，減少病情反復(fù)次數(shù)，提高卵巢癌患者的存活率。

綜上所述，NACT聯(lián)合CDS及術(shù)后IPHC治療晚期卵巢癌臨床療效較好，能有效清除腹腔內(nèi)卵巢癌細(xì)胞，改善患者術(shù)后出血量、腹腔積液等各手術(shù)指標(biāo)，降低炎性反應(yīng)、復(fù)發(fā)率和死亡率，值得臨床推廣。