芮明軍 唐文熙 李洪超
摘 要 目的:評價地舒單抗治療骨巨細胞瘤的有效性、安全性和經(jīng)濟性,為臨床治療和決策提供循證依據(jù)。方法:系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane圖書館、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫以及各國衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)機構(gòu)官網(wǎng),納入有關(guān)地舒單抗治療成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年骨巨細胞瘤患者的HTA報告、隨機對照試驗(RCT)、單臂試驗以及回顧性研究,并對這些證據(jù)進行質(zhì)量評估。采用描述性分析的方法描述納入的HTA報告,使用R語言3.6.0軟件對單臂臨床試驗和回顧性研究,進行Meta分析。結(jié)果:從49篇文獻中篩選出HTA報告6篇、單臂試驗5篇、回顧性研究3篇,沒有RCT研究。各國的HTA報告普遍認為地舒單抗具有良好的有效性和安全性,且法國、澳大利亞等國的HTA報告認為該藥具有經(jīng)濟性。在不可手術(shù)的骨巨細胞瘤患者中,地舒單抗可為約81%[95%CI(77%,86%)]的患者帶來臨床獲益,完全緩解率約為14%[95%CI(10%,19%)],部分緩解率約為51%[95%CI(32%,70%)]。在可手術(shù)的骨巨細胞瘤患者中,地舒單抗可使35%[95%CI(21%,49%)]的患者免于手術(shù),降低了40%[95%CI(36%,45%)]患者的手術(shù)分期;使用地舒單抗后,患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率約為19%[95%CI(7%,35%)],術(shù)后中位復(fù)發(fā)時間約為6.73個月[95%CI(3.92,9.55)]。該藥3~4級或高頻發(fā)作且需治療的不良事件主要為背痛、四肢疼痛、低磷血癥和頜骨壞死。結(jié)論:基于現(xiàn)有證據(jù),在本研究涉及的研究和地區(qū)中,地舒單抗用于骨巨細胞瘤治療具有良好的有效性、安全性和經(jīng)濟性。
關(guān)鍵詞 地舒單抗;骨巨細胞瘤;衛(wèi)生技術(shù)評估;有效性;安全性;經(jīng)濟性
ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To provide evidence-based evidence for clinical treatment and decision by evaluating efficacy, safety and cost-effectiveness of denosumab in the treatment of giant cell tumor of bone(GCTB). METHODS: Retrieved from PubMed, the Cochrane Library, ScienceDirect, CNKI, Wanfang database and VIP as well as health technology assessment (HTA) organi- zation websites, HTA reports, randomized controlled trials (RCTs), single-arm trials and retrospective studies were included about denosumab in the treatment of GCTB in the adults and adolescents with mature bone, and their qualities were evaluated. HTA reports were analyzed with descriptive analysis qualitatively; Meta-analysis was conducted for single-arm clinical studies and retrospective studies by using R version 3.6.0 software. RESULTS: Among 49 screened literatures, there were 6 HTA reports, 5 single-arm trials and 3 retrospective studies.No eligible RCTs were retrieved. HTA reports of various countries generally believed that denosumab possessed good efficacy and safety; HTA reports of France, Austrila and other contries showed that denosumab possessed economics. For the GCTB patients who was unresectable, denosumab would bring the clinical benefits to about 81% [95%CI(77%,86%)] of patients. The complete response rate and partial response rate was around 14%[95%CI(10%,19%)] and 51%[95%CI(32%,70%)], respectively. For the GCTB patients was resectable, denosumab would prevent some patients from receiving surgery (35%)[95%CI(21%,49%)] or bring surgical down staging to them (40%)[95%CI(36%,45%)],the postoperative recurrence rate after experiencing the denosumab therapy was about 19%[95%CI(7%,35%)], and median relapse time was approximately 6.73 months [95%CI(3.92,9.55)] after receiving surgery. Main grade 3-4 or high frequercy ADR requiring treatment was back pain, limbs pain, hypophosphatemia and jaw osteonecrosis. CONCLUSIONS: Based on the currently available evidence, among the studies and regions covered in this study, denosumab has favorable efficacy, safety and cost-effectiveness in the treatment of TCTB.
KEYWORDS? ?Denosumab; Giant cell tumor of bone; Health technology assessment; Efficacy; Safety; Cost-effectiveness
骨巨細胞瘤(Giant cell tumor of bone,GCTB)是一種罕見的組織學(xué)良性但局部呈侵襲性生長的骨腫瘤[1]。該病變可能會導(dǎo)致嚴重的骨骼并發(fā)癥,包括病理性骨折、疼痛、關(guān)節(jié)活動受限、神經(jīng)壓迫以及腫瘤細胞侵及相鄰結(jié)構(gòu)等[2]。在我國,GCTB的發(fā)病率占到了所有原發(fā)性骨腫瘤的11.61%,顯著高于西方人群(3%~8%)[3]。GCTB好發(fā)于20~40歲的青壯年,且腫瘤細胞在妊娠期女性體內(nèi)有加速生長的傾向[4]。有文獻報道,在實行腫瘤刮除術(shù)后,患者的復(fù)發(fā)率約為12%~65%,肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為3%[5]。盡管手術(shù)之后的復(fù)發(fā)率較高,但目前手術(shù)仍然是GCTB主要的治療方法。在某些情況下,手術(shù)切除可能會導(dǎo)致患者嚴重的骨質(zhì)流失或者功能缺陷,故為了實現(xiàn)局部的腫瘤控制,可能需要切除患者關(guān)節(jié)或者肢體。2013年6月,第1種GCTB治療藥物地舒單抗(Denosumab)在美國上市,可用于成年和骨骼發(fā)育成熟的青少年GCTB患者。該藥是一種針對破骨細胞分化因子(RANK)受體的人源化單克隆抗體。有研究表明,GCTB由表達核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的基質(zhì)細胞和表達RANK受體的破骨細胞樣巨細胞組成,其發(fā)病機制是RANKL過度表達引起的腫瘤細胞生長和骨質(zhì)破壞[6]??梢?,RANKL途徑在GCTB的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。而地舒單抗就是通過與RANKL結(jié)合,阻止其激活破骨細胞、破骨細胞前體細胞和破骨細胞樣巨細胞表面的RANK,從而達到抑制腫瘤細胞生長和減少骨質(zhì)破壞的目的。
2018年11月,地舒單抗被列入我國《第一批臨床急需境外新藥名單》,進入國家藥品監(jiān)督管理局快速審評通道[7];隨后,于2019年5月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準,用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的GCTB,包括成人和骨骼發(fā)育成熟(定義為至少有1處成熟長骨且體質(zhì)量≥45 kg)的青少年患者[8]。我國《骨巨細胞瘤臨床循證診療指南》[9]和《中國骨巨細胞瘤臨床診療指南》[10]均推薦將其用于GCTB的治療。
衛(wèi)生技術(shù)評估(Health technology assessment,HTA)是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生政策制定過程中的決策評估方法。HTA是在對衛(wèi)生技術(shù)給衛(wèi)生系統(tǒng)和患者健康帶來的長期和短期影響進行科學(xué)研究的基礎(chǔ)上開展的評估,主要通過系統(tǒng)收集、分析和解釋數(shù)據(jù),對包括有效性、安全性、患者報告產(chǎn)出(Patient-reported outcome,PRO)、實際治療效果(Real world effectiveness)、成本-效果(Cost-effectiveness)、社會、法律、倫理以及政治影響等進行總結(jié),并轉(zhuǎn)化成與衛(wèi)生決策相關(guān)的信息[11]。本研究旨在通過對地舒單抗治療GCTB進行HTA評估,為我國地舒單抗的臨床應(yīng)用和相關(guān)決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
以“Denosumab[Abstract/Title] and Giant cell tumor of bone[Abstract/Title]”為檢索式在PubMed、Cochrane圖書館、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫中進行檢索;以“地舒單抗”作為主題詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中進行精確檢索。檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月27日。HTA報告語種不限,其余文獻限制為中英文。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 研究對象
成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年GCTB患者。
1.2.2 干預(yù)措施
試驗組患者采用地舒單抗治療;對照組患者采用唑來膦酸等藥物及支持治療。
1.2.3 結(jié)局指標
有效性指標:對于不可手術(shù)患者,有效性指標包括①臨床獲益率(疼痛、活動性和功能性的改善),②完全緩解率,③部分緩解率;對于可手術(shù)患者,有效性指標則包括④手術(shù)避免率,⑤手術(shù)降期率,⑥術(shù)后復(fù)發(fā)率,⑦術(shù)后復(fù)發(fā)時間等。安全性指標:⑧背痛發(fā)生率,⑨四肢疼痛發(fā)生率,⑩低磷血癥發(fā)生率,11頜骨壞死發(fā)生率等不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率。經(jīng)濟性指標:成本-效果分析(Cost-effectiveness analysis,CEA)以及預(yù)算影響分析(Budget impact analysis,BIA)結(jié)果。
1.2.4 研究類型
各國HTA機構(gòu)發(fā)布的HTA報告以及隨機對照試驗(RCT)、單臂試驗、回顧性研究。
1.2.5 排除標準
研究對象為未成年GCTB患者的文獻;未使用地舒單抗治療GCTB患者的文獻;會議摘要、綜述和無法獲取全文的文獻。
1.3 數(shù)據(jù)提取
由2名研究者分別對文獻的題目及摘要進行初步篩選,確定擬納入的文獻。經(jīng)研究討論對擬納入的文獻進行全文閱讀并提取所需數(shù)據(jù):對于HTA,需提取評估機構(gòu)、國家、發(fā)布時間、患者人群、有效性、安全性、經(jīng)濟性等信息;對于RCT、單臂試驗和回顧性研究,需提取作者、發(fā)表年份、患者特征、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。
1.4 納入文獻的質(zhì)量評價
對于HTA報告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)制定的HTA checklist評價其質(zhì)量[12];對于單臂試驗和回顧性研究采用Cochrane非隨機研究方法工作組所推薦的Newcastle-Ottawa scale(NOS)量表評價其質(zhì)量[13](由于本研究最終未篩選到RCT,故本文暫不列出RCT類文獻的質(zhì)量評價方法)。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法
采用描述性方法對納入的HTA報告進行分類匯總。采用R語言3.6.0軟件對納入的單臂試驗和回顧性研究進行Meta分析。結(jié)果以合并值及其95%置信區(qū)間(CI)表示。各研究間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗,若P>0.10、I 2≤50%,則認為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行合并分析;反之,則認為各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。為確保數(shù)據(jù)錄入及分析的準確性,由2名評價者同時進行統(tǒng)計分析;若2名研究者觀點存在分歧,應(yīng)先討論解決;若仍不一致,則與第3名研究者共同商討解決。
2 結(jié)果
2.1 文獻檢索結(jié)果
初次檢索獲得文獻49篇,剔除重復(fù)文獻并根據(jù)納入與排除標準進行篩選,最后納入文獻14篇,其中HTA報告6篇[14-19],單臂試驗5篇[20-24],回顧性研究3篇[25-27]。文獻篩選流程見圖1。
2.2 納入文獻的基本特征與文獻質(zhì)量評價結(jié)果
2.2.1 HTA報告
納入的6篇HTA報告分別來自法國[14]、澳大利亞[15]、韓國[16]、英國威爾士[17]、英國蘇格蘭[18]和瑞士[19],詳見表1。
在納入的HTA報告中,英國蘇格蘭的HTA[18]報告質(zhì)量較低,其余HTA報告的質(zhì)量較高;但是,大部分報告中的經(jīng)濟性評價內(nèi)容較少,尤其對于經(jīng)濟性評價的數(shù)據(jù)來源闡述不詳,詳見表2。
2.2.2 單臂試驗和回顧性研究
納入分析的單臂試驗和回顧性研究共8篇,其中4篇[20,25-27]為近兩年發(fā)表的文獻,4項(3篇[20,23,26])研究的樣本量較大(n>100),文獻特征詳見表3。所有文獻在NOS量表中的“暴露隊列的代表性”“暴露的確定”“研究開始時沒有研究對象發(fā)生結(jié)局事件”“結(jié)局事件的評估”“為觀察到結(jié)局發(fā)生,隨訪是否充分”“隨訪的完整性”等項目上均得1分,因此納入的單臂試驗和回顧性研究的NOS評價總分均為6分,研究質(zhì)量均較高。
2.3 有效性
2.3.1 HTA報告
在法國HAS的HTA評估報告[14]中納入了Thomas D等[21]以及Chawla S等[20]的研究。Thomas D等[21]的研究表明,在35名患者(另外2名患者由于數(shù)據(jù)不夠,HAS認為不可以納入分析)中有30名患者(85.71%)達到了腫瘤緩解的標準。該HTA報告認為,在上述研究[21]中,根據(jù)組織病理學(xué)和影像學(xué)結(jié)果對患者是否到達腫瘤緩解的判斷標準差異很大,由于采用組織病理學(xué)評價的患者人數(shù)較少(n=20),因此該結(jié)果不可靠。Clawla S[20]的研究采用的有效性標準是入組6個月后未進行手術(shù)的患者比例,結(jié)果大多數(shù)患者在入組第6個月未進行手術(shù)(2011年為89.78%,2013年為90.66%);該研究還提到,截至2013年8月30日,在該隊列的225名可評估的患者中,109名未接受手術(shù)、84名降低了預(yù)期的手術(shù)分期、26名按原計劃接受了手術(shù),另有6名患者因病情進展接受了更高等級的手術(shù)。在未接受手術(shù)的109名患者中,經(jīng)地舒單抗治療的患者有18名疾病復(fù)發(fā)或進展,而91名則經(jīng)地舒單抗治療后得以完全切除了腫瘤。但該HTA報告認為,上述研究[20]以避免手術(shù)為有效性衡量指標是值得商榷的,因為手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時機的選擇是由研究者來判斷的,這很可能會產(chǎn)生一定程度的偏差。
澳大利亞PBAC的HTA報告[15]也納入了上述兩項研究[20-21]結(jié)果。對于Thomas D等[21]的研究,該HTA報告認為,經(jīng)過地舒單抗治療后,患者的腫瘤緩解率高于對照組,但由于對照組本身存在一定問題(對照組為事后確定,且對照組治療前后的影像學(xué)檢查評估技術(shù)不一致),再加上對照組患者腫瘤緩解率的部分信息缺失,因此該HTA報告認為上述結(jié)果無法證明地舒單抗在GCTB患者中的療效。對于Clawla S等[20]的研究,該HTA報告認為,此研究報道了一部分經(jīng)地舒單抗治療的患者可以免于手術(shù),并認為這個結(jié)果可很好地說明了地舒單抗的療效。
韓國藥品效益評估委員會的HTA報告[16]主要參考了Branstetter DG等[24]的研究,并以腫瘤緩解率為主要指標。該HTA報告認為,地舒單抗是抗腫瘤藥物,且沒有其他能治療GCTB的替代藥物,同時單臂臨床試驗已證實了GCTB抑制腫瘤的效果。因此,地舒單抗在治療GCTB上有臨床必要性。
英國威爾士AWMSG的HTA報告[17]參考了Chawla S等[20]和Thomas D等[21]的兩項研究,臨床效果的評價指標同樣為腫瘤緩解率。該HTA報告認為,雖然歐洲藥品管理局重點介紹了有關(guān)地舒單抗生物學(xué)和臨床意義的有利證據(jù),例如手術(shù)次數(shù)的減少和疾病嚴重程度的降低等,但是由于該疾病的罕見性和研究缺乏對照,因此地舒單抗治療GCTB的療效證據(jù)有限。
英國蘇格蘭SMC的HTA報告[18]提到,由于未收到任何關(guān)于地舒單抗的審批材料,因此暫未作推薦。
瑞士BAG的HTA報告[19]除了納入了以上兩項研究[20-21]之外,還納入了Branstetter DG等[24]的研究。該研究[24]是一項Ⅱ期臨床試驗(n=37),其主要終點是腫瘤緩解率,研究報道了對其中20名患者進行活檢后,發(fā)現(xiàn)其均達到了腫瘤緩解,并且其中17名患者有其他的臨床獲益(比如疼痛減輕和總體情況改善);而另外17名患者由于未進行活檢,因此無法評價地舒單抗是否給其帶來了臨床獲益。
2.3.2 Meta分析
(1)不可手術(shù)的GCTB患者。有3項研究[20-21,24]報道了地舒單抗用于治療不可手術(shù)的GCTB患者的臨床獲益率(疼痛、活動性和功能性的改善),各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.61,I 2=0),采用固定效應(yīng)模型進行分析,詳見圖2A。Meta分析結(jié)果顯示,不可手術(shù)的GCTB患者使用地舒單抗后的臨床獲益率約為81%[95%CI(77%,86%)]。
根據(jù)澳大利亞PBAC的HTA報告[15],采用地舒單抗治療的GCTB患者,每增加1名患者達到腫瘤緩解,增加的成本不到15 000澳元,具有經(jīng)濟性;由于患者人群規(guī)模較小,BIA結(jié)果表明地舒單抗納入報銷后的前5年,政府增加的凈成本估計不到1 000萬澳元,不會對醫(yī)保財政造成過多的負擔。
韓國藥品效益評估委員會的HTA報告[16]認為,目前暫時沒有藥品可以替代地舒單抗,因此無需評價其經(jīng)濟性。其BIA結(jié)果表明,地舒單抗不會造成過多的公共衛(wèi)生負擔,但具體的預(yù)算影響由于保密措施無法讀取。
英國威爾士AWMSG的HTA報告[17]沒有提到經(jīng)濟性評價的結(jié)果;其BIA估計上市后的第1年為34 425英鎊,第2年為13 770英鎊,其后幾年為12 240英鎊。
英國蘇格蘭SMC的HTA報告[18]提到,由于該機構(gòu)尚未就收到任何有關(guān)地舒單抗的內(nèi)容,因此不對該藥品作出推薦意見。
瑞士BAG的HTA報告[19]認為,地舒單抗對于骨骼完全成熟且伴有無法切除或可能會導(dǎo)致嚴重功能障礙的成年人和青少年GCTB患者的治療是經(jīng)濟的,但是報告中沒有提及具體的增量成本-效果比(ICER)以及BIA結(jié)果。
3 討論
本研究系統(tǒng)檢索了國內(nèi)外關(guān)于地舒單抗治療成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年GCTB的有效性、安全性和經(jīng)濟性的研究文獻,檢索時限從建庫起至2020年3月27日,檢索數(shù)據(jù)庫較全面。在對各類文獻進行質(zhì)量評估的基礎(chǔ)上,分別對HTA報告、單臂試驗以及回顧性研究分別進行了匯總分析,比較全面地總結(jié)了當前地舒單抗治療GCTB的有效性、安全性與經(jīng)濟性方面的證據(jù)。
根據(jù)GCTB診療指南及文獻檢索結(jié)果,在地舒單抗上市以前,我國并無針對性的GCTB有效治療藥物,醫(yī)療需求迫切。因此,該藥物的上市對于GCTB患者及臨床均具有重要的意義,被列入我國《第一批臨床急需境外新藥名單》。
從有效性來看,對于不可手術(shù)的患者,地舒單抗在疼痛減輕以及活動性、功能性改善方面給81%的患者帶來了臨床獲益,完全緩解率約為14%,部分緩解率約為51%;對于可手術(shù)治療的患者,地舒單抗則可以使約35%的患者免于手術(shù),約40%的患者手術(shù)分期降低,使用地舒單抗作為手術(shù)輔助治療的患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率約為19%,中位復(fù)發(fā)時間大約為術(shù)后6.73個月。從安全性方面來看,地舒單抗3~4級或高頻發(fā)作且需要治療的不良事件主要集中在背痛、四肢疼痛、低磷血癥和頜骨壞死等方面,且發(fā)生率較低。總體來講,各國的HTA報告普遍認為地舒單抗具有良好的有效性和安全性,并且認為在臨床上沒有地舒單抗的替代品。我國《地舒單抗注射液申請上市技術(shù)評估報告》[28]中也提及“兩項開放標簽的臨床試驗[20-21]證實了本品用于成人或骨骼成熟的青少年GCTB患者治療的安全性和有效性”。
從經(jīng)濟性來看,目前關(guān)于地舒單抗治療GCTB的經(jīng)濟性研究很少,僅有部分國家的HTA報告報道了經(jīng)濟性研究結(jié)果。其中,法國、澳大利亞、韓國和瑞士等國家的HTA機構(gòu)都認為地舒單抗具有經(jīng)濟性,且不會給醫(yī)保財政增加過多的負擔,推薦使用地舒單抗。遺憾的是,作為國際HTA權(quán)威機構(gòu)的英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所(NICE)以及加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局(CADTH)等并沒有發(fā)布與地舒單抗治療GCTB相關(guān)的經(jīng)濟性評估報告。
本研究也存在局限性。首先,臨床證據(jù)相對較弱。由于GCTB屬于罕見腫瘤,患病率低、治療藥物很少,地舒單抗治療GCTB的臨床試驗數(shù)量也較少。因此,本報告只納入了HTA報告、單臂臨床試驗或回顧性研究。最初納入的唯一一項RCT文獻在筆者后續(xù)重新檢索時發(fā)現(xiàn)其已撤稿,因此未將其納入分析。其次,經(jīng)濟學(xué)評價難度很高。藥物經(jīng)濟學(xué)評價中需要以較高質(zhì)量的臨床療效及安全性參數(shù)作為基礎(chǔ),同時需要有明確的對照干預(yù)措施的相關(guān)參數(shù)。由于地舒單抗是目前唯一被批準用于治療GCTB的藥品,缺乏合適的對照品,故開展高質(zhì)量的經(jīng)濟學(xué)評價難度很大,因此本報告暫未能檢索到高質(zhì)量的經(jīng)濟學(xué)評價文獻。
地舒單抗治療GCTB在臨床上已受廣泛推薦,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)《腫瘤臨床指南骨腫瘤分冊》[29]推薦其為首選用藥,《中國骨巨細胞瘤臨床診療指南》[10]和《骨巨細胞瘤臨床循證診療指南》[9]也將地舒單抗作為GCTB治療的推薦用藥。我國開展的地舒單抗治療成人和骨骼發(fā)育成熟青少年GCTB的臨床研究數(shù)量很少,因此匯總其他國家或地區(qū)有關(guān)該藥物有效性和安全性的研究結(jié)果對我國具有一定的參考意義。地舒單抗在我國還沒有開展過藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究,且其他國家或地區(qū)的HTA報告中的藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果對我國的可參考性較弱,建議今后學(xué)者可根據(jù)我國的具體情況開展本地研究。
綜上所述,地舒單抗在治療成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年GCTB上具有良好的有效性、安全性和經(jīng)濟性,盡管現(xiàn)有研究證據(jù)的數(shù)量較少,但本研究可反映出地舒單抗可在一定程度上彌補了患者迫切的治療需求。
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(收稿日期:2020-04-29 修回日期:2020-06-18)
(編輯:孫 冰)