劉鑫 鐘小燕 徐昌靜 付禮亞 田冬梅 余彬 黃毅嵐

摘 要 目的：系統(tǒng)評價Ubrogepant和Rimegepant治療急性期偏頭痛的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站等，檢索時限均為建庫起至2020年1月，收集Ubrogepant和Rimegepant（試驗(yàn)組）對比安慰劑（對照組）治療急性期偏頭痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具評價文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Stata 16.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCT，共計7 989例患者。Meta分析結(jié)果顯示，Ubrogepant組[RR=1.65，95%CI（1.38，1.98），P<0.001]、Rimegepant組[RR=1.69，95%CI（1.46，1.95），P<0.001]服藥后2 h無痛患者比例，Ubrogepant組[RR=1.35，95%CI（1.20，1.53），P<0.001]、Rimegepant組[RR=1.37，95%CI（1.24，1.51），P<0.001]服藥后2 h無最煩人癥狀患者比例及其他次要結(jié)局指標(biāo)（服藥后2 h內(nèi)疼痛緩解患者比例、服藥后2～24 h持續(xù)無痛患者比例、服藥后2～24 h持續(xù)疼痛緩解患者比例、服藥后2 h無畏光患者比例、服藥后2 h無恐聲患者比例、服藥后2 h無惡心患者比例）均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。安全性方面，Ubrogepant組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.04，95%CI（0.87，1.25），P=0.646]，Rimegepant組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組[RR=1.23，95%CI（1.01，1.50），P=0.043];兩組患者其他安全性指標(biāo)（惡心、頭暈、口干、嗜睡、尿路感染發(fā)生率）與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：Ubrogepant和Rimegepant治療急性期偏頭痛的療效顯著;Ubrogepant的安全性較高，而Rimegepant可能會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑;Ubrogepant;Rimegepant;急性期偏頭痛;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Ubrogepant and Rimegepant in the treatment of acute migraine， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP， Wanfang database and Clinicaltrials. gov， randomized controlled trials （RCTs） about the Ubrogepant and Rimegepant （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of acute migraine were collected during the inception to Jan. 2020. After literature screening and data extraction， quality assessment was performed using the bias risk assessment tool provided by the Cochrane system evaluator manual 5.1.0. Meta-analysis was performed by using Stata 16.0 software. RESULTS： Eight RCTs with a total of 7 989 patients were included. The results of Meta-analysis showed that the proportion of patients who were free from pain at 2 h postdose in Ubrogepant group [RR=1.65， 95%CI（1.38， 1.98）， P<0.001] and Rimegepant group [RR=1.69， 95%CI （1.46， 1.95）， P<0.001]， the proportion of patients who were free from the most bothersome symptom at 2 h postdose in Ubrogepant group [RR=1.35， 95%CI（1.20， 1.53）， P<0.001] and Rimegepant group [RR=1.37， 95%CI （1.24， 1.51）， P<0.001]， and other secondary outcome indicators （ i.e. the proportion of patients with pain relief at 2 h postdose， the proportion of patients with sustained freedom from pain from 2-24 h postdose， the proportion of patients with sustained pain relief from 2-24 h postdose， the proportion of patients without photophobia at 2 h postdose， the proportion of patients without phonophobia at 2 h postdose， the proportion of patients without nausea at 2 h postdose） were all significantly better than control group （P<0.05）. In terms of safety， there was no statistical significance in the incidence of total ADR between Ubrogepant group and control group [RR=1.04， 95%CI（0.87， 1.25）， P=0.646]， but the incidence of total ADR in Rimegepant group were significantly higher than control group [RR=1.23， 95%CI（1.01， 1.50）， P=0.043]. There was no statistical significance in other security indicators （i.e.? incidence of nausea， dizziness， dry mouth， somnolence， urinary tract infection） in 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Ubrogepant and Rimegepant are effective in the treatment of acute migraine. Ubrogepant is safe， while Rimegepant may increase the incidence of ADR.

KEYWORDS? ?Calcitonin gene-related peptide receptor antagonists; Ubrogepant; Rimegepant; Acute migraine; Efficacy; Safety; Meta-analysis

偏頭痛是一種以單側(cè)中度至重度搏動性頭痛為特征的周期性、原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可發(fā)生于任何年齡階段，影響著全世界超過13億的人口，在我國發(fā)病率約為9.3%[1-3]。臨床針對偏頭痛的治療主要有急性期治療、預(yù)防性治療、中醫(yī)治療、心理治療和物理治療等多種療法，其中急性期治療的目的是快速止痛、減少偏頭痛的再發(fā)作以及恢復(fù)患者日常生活能力[4]。目前，用于急性期偏頭痛治療的藥物主要有曲坦類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和麥角胺類藥物等，雖然曲坦類藥物是治療急性期偏頭痛的特異性藥物，但約有30%～40%的偏頭痛患者療效欠佳[4-5]。此外，由于曲坦類藥物具有收縮血管的作用，因此該類藥物并不適用于合并有心血管系統(tǒng)疾病的患者[1]。NSAIDs因不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、胃腸道出血等）較多，使得其應(yīng)用受到了限制[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，極少劑量的麥角胺類藥物即可迅速引起藥物過量性頭痛，故其并不適用于常規(guī)治療[4]。可見，臨床亟需尋找安全、有效的急性期偏頭痛治療藥物。

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種肽類神經(jīng)遞質(zhì)，CGRP及其受體廣泛分布于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在偏頭痛的病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[7]。近年來，CGRP及其受體已經(jīng)成為偏頭痛治療藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)[7]。目前，兩種小分子口服CGRP受體拮抗劑——Ubrogepant和Rimegepant均已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人急性期偏頭痛（有或無先兆）[8-9]。此外，Rimegepant已獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗(yàn)許可，正進(jìn)行國內(nèi)臨床試驗(yàn)[10]。雖然，有研究報道證實(shí)了Ubrogepant和Rimegepant治療急性期偏頭痛的療效，但其安全性結(jié)果存在較大爭議[7，11]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了Ubrogepant和Rimegepant治療急性期偏頭痛的療效與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 均符合國際頭痛疾病分類第2版或第3版（ICHD-Ⅱ或ICHD-Ⅲ）[12-13]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥18歲;性別、種族不限;至少1年的偏頭痛病史，無論有無先兆;每月發(fā)作2～8次;在過去3個月內(nèi)每月偏頭痛時間<15 d;能夠區(qū)分偏頭痛和其他類型的頭痛。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予Ubrogepant或Rimegepant，對照組患者給予安慰劑;用藥劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①服藥后2 h無痛患者比例;②服藥后2 h無最煩人癥狀（包括畏光、恐聲及惡心）患者比例。次要結(jié)局指標(biāo)：③服藥后2 h內(nèi)疼痛緩解患者比例;④服藥后2～24 h持續(xù)無痛患者比例;⑤服藥后2～24 h持續(xù)疼痛緩解患者比例;⑥服藥后2 h無畏光患者比例;⑦服藥后2 h無恐聲患者比例;⑧服藥后2 h無惡心患者比例。安全性指標(biāo)：⑨總不良反應(yīng)發(fā)生率;⑩惡心發(fā)生率;11頭暈發(fā)生率;12口干發(fā)生率;13嗜睡發(fā)生率;14尿路感染發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT;②交叉試驗(yàn);③動物實(shí)驗(yàn);④自身對照試驗(yàn);⑤開放性研究;⑥綜述;⑦個案報道;⑧重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站（Clinicaltrials. gov）等。英文檢索詞為“Ubrogepant”“MK- 1602”“Rimegepant”“BMS-927711”“CGRP receptor antagonist”“Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist”“Migraine”“Acute migraine”;中文檢索詞為“Ubrogepant”“MK-1602”“Rimegepant”“BMS-927711”“CGRP受體拮抗劑”“降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑”“偏頭痛”“急性期偏頭痛”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年1月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀題目和摘要后進(jìn)行初篩，對可能符合的文獻(xiàn)行全文閱讀以確定是否納入，如遇分歧則通過討論或與第3名研究者討論后決定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，包括隨機(jī)序列生成;分配隱藏;對受試者和干預(yù)提供者施盲;對結(jié)局評估者施盲;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報告結(jié)果;其他偏倚;每項(xiàng)均分為“低偏倚風(fēng)險”、“高偏倚風(fēng)險”和“不清楚”[14]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ 2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Eggers檢驗(yàn)評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

[18] A pharmacokinetic study of MK-1602 in the treatment of acute migraine（MK-1602-007）. [EB/OL]. （2012-08-

06）[2020-01-15]. https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657370？term=NCT01657370&draw=2&rank=1.

[19] CROOP R，GOADSBY PJ，STOCK DA，et al. Efficacy，safety，and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine：a randomised，phase 3，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2019，394（10200）：737-745.

[20] LIPTON RB，CROOP R，STOCK EG，et al. Rimegepant，an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist，for migraine[J]. N Engl J Med，2019，381（2）：142- 149.

[21] MARCUS R，GOADSBY PJ，DODICK D，et al. BMS- 927711 for the acute treatment of migraine：a double-blind，randomized，placebo controlled，dose-ranging trial[J]. Cephalalgia，2014. DOI：10.1177/033310241350- 0727.

[22] LIPTON RB，CONWAY CM，STOCK EG，et al. Efficacy，safety，and tolerability of rimegepant 75 mg，an oral CGRP receptor antagonist，for the acute treatment of migraine：results from a double-blind，randomized，placebo-controlled trial，study 301[J]. Headache，2018，58（8）：1336-1337.

[23] TEPPER SJ. History and review of anti-calcitonin gene- related peptide（CGRP）therapies：from translational research to treatment[J]. Headache，2018. DOI：10.1111/head.13379.

[24] 于生元，陳敏.成人偏頭痛的藥物治療策略[J].中國新藥雜志，2014，23（14）：1631-1636.

[25] AILANI J，LIPTON RB，HUTCHINSON S，et al. Long- term safety evaluation of ubrogepant for the acute treatment of migraine：phase 3，randomized，52-week extension trial[J]. Headache，2020. DOI：10.1111/head.13682.

（收稿日期：2020-02-16 修回日期：2020-05-25）

（編輯：陳 宏）