袁嘉喆（綜述），夏清平，鄧 麗（審校）

肺缺血-再灌注損傷（lung ischemia-reperfusion injury，LIRI）是肺組織經(jīng)過(guò)一段時(shí)間缺血后，再恢復(fù)血液灌注時(shí)觸發(fā)一系列復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致肺損傷進(jìn)一步加重的病理生理過(guò)程。 臨床上常發(fā)生于肺移植、體外循環(huán)、創(chuàng)傷、心肺復(fù)蘇等過(guò)程中。 其特征是強(qiáng)烈的無(wú)菌性炎癥，微血管通透性增加，肺泡細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫形成，氧合功能受損和肺動(dòng)脈高壓。 LIRI 是影響手術(shù)成功率和患者生存率的重要因素，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

缺氧的多數(shù)反應(yīng)由缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的轉(zhuǎn)錄因子家族引起，該因子誘導(dǎo)多種基因的表達(dá)，這些基因幫助細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境。 近年來(lái)對(duì)HIF 的研究越發(fā)深入，其與缺血缺氧性疾病的關(guān)系也逐漸被揭露，許多研究顯示HIF 在氧化應(yīng)激、炎癥、糖酵解以及細(xì)胞自噬等復(fù)雜機(jī)制中起著重要作用。 因此，本文就HIF 與LIRI 的關(guān)系作一綜述。

1 HIF 概述

1.1 HIF 的結(jié)構(gòu) HIF 是由α、β 兩個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HIF家族成員包括HIF-1、HIF-2 和HIF-3，其中HIF-1α 和HIF-2α 在結(jié)構(gòu)上最相似，也最具特征性，HIF-3α 以多重剪接變異體的形式存在，其中一些以顯性負(fù)性方式抑制HIF-1α 和HIF-2α 的活性。 HIF-1α，HIF-2α 和HIF-3α 是活性和功能亞基，為氧調(diào)節(jié)性蛋白，它們的結(jié)構(gòu)具有相似性，都是堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）-PAS（Per-ARNT-Sim， PAS）轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，含有bHLH-PAS 結(jié)構(gòu)域、氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域（oxygen-dependent degradation domain， ODDD）、抑制結(jié)構(gòu)域和反式激活域。 HIF-1β 是結(jié)構(gòu)性亞基，在細(xì)胞核中穩(wěn)定表達(dá)，不受氧濃度影響，HIF-α 亞基與HIF-1β 結(jié)合形成相應(yīng)的HIF家族成員。

1.2 HIF 的表達(dá)與調(diào)控 HIF-1α 在所有細(xì)胞中普遍表達(dá)，而HIF-2α 和HIF-3α 在某些組織中選擇性表達(dá)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，腎間質(zhì)細(xì)胞，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和骨髓譜系細(xì)胞[1］。 HIF-α水平受多因素調(diào)控。 在轉(zhuǎn)錄水平上，多種細(xì)胞因子，磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K），miRNA[2］等可以調(diào)節(jié)HIF-α的水平。 轉(zhuǎn)錄后降解階段分為氧依賴性和非氧依賴性調(diào)控。 常氧時(shí)，ODDD 中的脯氨酸殘基（P402／P564）被脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥基化[3］，此外，ODDD 中的一個(gè)賴氨酸殘基（K532）可以被乙酰轉(zhuǎn)移酶（arrest defective 1，ARD1）乙酰化。 因此，當(dāng)P402／P564 被羥基化、K532 被乙酰化后，HIF-1α 亞基會(huì)優(yōu)先被希佩爾-林道（Von Hippel-Lindau，VHL）腫瘤抑制基因表達(dá)蛋白識(shí)別，進(jìn)而被泛素化并且經(jīng)蛋白酶體途徑降解。 由于PHD 和ARD1 的作用都需要氧的存在，所以在缺氧條件下，HIF-1α 脯氨酸和賴氨酸殘基的羥基化和乙?；疾话l(fā)生，HIF-1α 降解減少，導(dǎo)致HIF-1α 水平增高。與PHD 相似，HIF-1 抑制因子（factor-inhibiting HIF-1，F(xiàn)IH-1）羥基化HIF-1 中的天冬酰胺殘基（A803）來(lái)負(fù)性調(diào)控HIF 轉(zhuǎn)錄活性（見(jiàn)圖1[4］）。 非氧依賴性調(diào)控中，去鐵胺、氯化鈷等可減少HIF-α亞基的降解，增加細(xì)胞內(nèi)HIF-α 亞基的累積。

圖1 HIF-α 的調(diào)控

在氧合良好的細(xì)胞中（紅色箭頭；右側(cè)示意圖），HIF-α 亞基分別通過(guò)PHD 和FIH-1 將特定的脯氨酸和天冬酰胺殘基羥基化。 羥基化反應(yīng)以O(shè)2和α-酮戊二酸為底物，生成CO2和琥珀酸為副產(chǎn)物。 脯氨酸羥基化的HIF-α 亞基被VHL 識(shí)別，VHL 招募BCCRE2 復(fù)合物，導(dǎo)致HIF-α 亞基的賴氨酸殘基多泛素化，繼發(fā)HIF-α 亞基的靶向蛋白酶體降解。 HIF-α 亞基反式激活區(qū)天冬酰胺殘基的羥基化阻止了協(xié)同激活子p300 和CREB 結(jié)合蛋白的募集。 在低氧細(xì)胞（藍(lán)箭頭；示意圖左側(cè)），羥基化反應(yīng)被抑制，導(dǎo)致HIF-α 亞基的積累，其與HIF-1β二聚，招募協(xié)同激活子，并與位于靶基因內(nèi)或接近靶基因的低氧應(yīng)答元件中的共有序列5’-（A／G）CGTG-3’結(jié)合，從而激活它們的轉(zhuǎn)錄。

1.3 HIF 的功能 已知HIF 能調(diào)控下游超過(guò)200個(gè)靶基因的表達(dá)，其功能亦是涉及許多生物學(xué)方面。缺氧條件下，HIF 通過(guò)上調(diào)編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）A 的基因來(lái)促進(jìn)血管生成，亦能動(dòng)員和募集骨髓源性血管生成細(xì)胞（bone marrow-derived angiogenic cells，BMDACs）以應(yīng)對(duì)組織缺血[5］。 HIF 在維持氧穩(wěn)態(tài)中占據(jù)重要地位[6］，其與活性氧（reactive oxygen，ROS）之間有密切而復(fù)雜的聯(lián)系，幫助器官和組織抵抗氧化應(yīng)激，減輕氧化損傷[7］。 此外，HIF 還與炎癥和免疫系統(tǒng)關(guān)系緊密，當(dāng)免疫細(xì)胞缺氧時(shí)，激活的HIF在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的存活和分化，控制促炎因子的表達(dá)等方面發(fā)揮了重要作用[8］。

2 LIRI 概述

近年來(lái)認(rèn)為，LIRI 是一種快速而復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷和功能障礙、細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式釋放，以及強(qiáng)烈的固有免疫反應(yīng)，其中包括激活肺泡巨噬細(xì)胞、恒定型自然殺傷T 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。 目前認(rèn)為L(zhǎng)IRI 的發(fā)生可能與以下機(jī)制有關(guān)：①?gòu)?qiáng)烈的氧化應(yīng)激損傷。 血流停止時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞膜去極化激活作為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶之一的非吞噬細(xì)胞氧化酶2，產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷、多種類型細(xì)胞的激活、細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，以及促炎細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式的分泌等[9］；②炎癥途徑。 在肺缺血再灌注后，固有免疫細(xì)胞激活、浸潤(rùn)，特別是中性粒細(xì)胞，其作為組織損傷的末端效應(yīng)器的事實(shí)已被充分證實(shí)[10］；③內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和內(nèi)皮屏障破壞；④細(xì)胞凋亡[9］；⑤基因突變[11］。 此外，轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號(hào)通路，Toll 樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）的激活[9］等也參與了LIRI。 這些機(jī)制形成錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)共同發(fā)揮作用，促進(jìn)LIRI 的發(fā)生發(fā)展。

3 HIF 與LIRI

3.1 HIF 減輕氧化應(yīng)激損傷 HIF 是維持機(jī)體氧化還原穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，在缺氧情況下HIF 可將細(xì)胞從氧化代謝轉(zhuǎn)換為糖酵解，從而減少線粒體超氧化物的產(chǎn)生，避免LIRI 后ROS 劇增導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷，另一方面HIF 直接和間接地提高了抗氧化劑還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成，最終在低氧條件下維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。 2019 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Gregg.L.Semenza，同時(shí)也是HIF-1 的發(fā)現(xiàn)者，在2017年綜述了HIF 是如何在低氧狀態(tài)下維持氧化還原穩(wěn)態(tài)的[7］。 ①HIF-1 通過(guò)減少乙酰輔酶A 的合成抑制ROS 的產(chǎn)生。 低氧條件下，HIF-1激活丙酮酸脫氫酶激酶1，導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶磷酸化和失活，阻止了丙酮酸向乙酰輔酶A 的轉(zhuǎn)化。 除葡萄糖氧化代謝外，脂肪酸氧化是乙酰輔酶A 的另一產(chǎn)生途徑，HIF-1 可以通過(guò)下調(diào)長(zhǎng)鏈及中鏈酰基輔酶A 脫氫酶的C-MYC 依賴性表達(dá)來(lái)減少脂肪酸氧化，從而減少乙酰輔酶A 的合成。 ②HIF 促進(jìn)抗氧化劑的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)缺氧細(xì)胞的抗氧化防御。還原型GSH 是人體細(xì)胞中的主要抗氧化劑，并且需要NADPH 才能將GSH 維持在正常狀態(tài)。 在缺氧條件下，HIF 激活磷酸甘油酸脫氫酶，磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶1 和磷酸絲氨酸磷酸酶的轉(zhuǎn)錄，以增加葡萄糖向絲氨酸的轉(zhuǎn)化，絲氨酸是GSH 合成的必需氨基酸，其含量增加可以提高GSH 水平；同時(shí)HIF 會(huì)激活絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2，亞甲基四氫葉酸脫氫酶2和亞甲基四氫葉酸脫氫酶1 樣的轉(zhuǎn)錄以增加線粒體NADPH 的生成。 有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)只有HIF-1激活可以通過(guò)減少乙酰輔酶A 的合成來(lái)抑制ROS產(chǎn)生，而HIF-1 和HIF-2 的激活都可以促進(jìn)GSH生成。 ③HIF-1 通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體選擇性自噬來(lái)抑制缺氧細(xì)胞中ROS 的產(chǎn)生。 線粒體是產(chǎn)生ROS 的主要細(xì)胞器，BCL2／腺病毒E1B 的19 kDa 結(jié)合蛋白3（BNIP3）和BNIP3L 分別在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞中的HIF-1 依賴性表達(dá)，可以刺激線粒體選擇性自噬，抑制葡萄糖和脂肪酸的氧化，從而降低了低氧條件下ROS 的產(chǎn)生。

高濃度的ROS 會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA 的不可逆氧化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，具有細(xì)胞毒性作用，HIF 通過(guò)以上多種機(jī)制減少缺氧時(shí)ROS 的產(chǎn)生，從而保護(hù)細(xì)胞。 Liang 等[12］在大鼠肺缺血再灌注實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，缺血再灌注后白介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-10、IL-1 水平明顯升高而右美托咪定可以降低上述分子的表達(dá)水平。 另外，該實(shí)驗(yàn)還證實(shí)右美托咪定預(yù)處理后丙二醛和髓過(guò)氧化物酶活性明顯降低，表明氧化應(yīng)激損傷減輕。 此外，該實(shí)驗(yàn)還顯示右美托咪定可以上調(diào)HIF-1α、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB／Akt）的表達(dá)并證實(shí)右美托咪定預(yù)處理可通過(guò)激活PI3K／Akt／HIF-1α 信號(hào)通路在轉(zhuǎn)錄水平上減輕氧化應(yīng)激損傷，提高機(jī)體抗氧化能力，從而減輕LIRI。此外，研究[13］表明在腦缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的肺損傷過(guò)程中，機(jī)體可以通過(guò)激活紅系衍生的核因子2 相關(guān)因子／血紅素氧合酶1 和HIF-1α／VEGF 信號(hào)通路提高抗氧化應(yīng)激活性并促進(jìn)血管生成，維護(hù)和修復(fù)肺泡-毛細(xì)血管上皮屏障，從而實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。

3.2 HIF 與炎癥 HIF 在各種炎癥條件下的作用并不相同，不同炎癥疾病中HIF 作用不一樣，甚至是相反的，在某些炎癥疾病中促炎，而在其他炎癥疾病中發(fā)揮抗炎作用[14］。 雖然到目前為止已有許多關(guān)于HIF 在LIRI 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中對(duì)炎癥作用機(jī)制的研究，但在HIF 總體上是發(fā)揮促炎作用還是抗炎作用的問(wèn)題上仍存在一定的爭(zhēng)論。 Ker?nen 等[15］為了研究HIF-1α 激活和失活對(duì)缺血再灌注損傷和急性排斥反應(yīng)的影響，建立了髓系細(xì)胞HIF-1α 或其負(fù)性調(diào)節(jié)因子VHL 靶向缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并分別進(jìn)行同種異體心臟移植手術(shù)。 結(jié)果是，在體外，VHL-／-髓系細(xì)胞中抗炎基因吲哚胺2，3-雙加氧酶、精氨酸酶1 和血紅素氧合酶1 的mRNA 表達(dá)增強(qiáng)，在體內(nèi)，移植受體的VHL-／-髓系細(xì)胞中缺血再灌注損傷和急性排斥反應(yīng)明顯減輕，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，髓系細(xì)胞中HIF 的基因或藥理學(xué)激活可能是一種新的治療策略，可以調(diào)節(jié)實(shí)體器官移植后的固有免疫反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終減輕移植器官炎癥反應(yīng)和缺血再灌注損傷，保護(hù)移植器官。 但是Jin 等[16］卻得出了相反的結(jié)論，他們?cè)诖笫蠓稳毖俟嘧⒔M中證實(shí)水飛薊素可能通過(guò)抑制HIF-1α／誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）信號(hào)通路改善LIRI 后的肺血管功能障礙。 對(duì)于HIF-2α，則有研究顯示在原位氣管移植模型中，激活HIF-2α 可以促進(jìn)氣道微血管完整性，從而減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕同種免疫性炎癥[17］。 見(jiàn)圖2，

圖2 HIF-1α／炎癥／氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)

HIF-1α 與炎癥、氧化應(yīng)激關(guān)系密切，三者形成了錯(cuò)綜復(fù)雜的反饋網(wǎng)絡(luò)[9，18］。 舉例來(lái)說(shuō)，LIRI 過(guò)程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激會(huì)加劇TLR4 的激活，TLR4 是炎癥通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，同時(shí)TLR4-HIF-1α 之間的前饋環(huán)維持著炎性信號(hào)傳導(dǎo)[18］。 ROS 和慢性炎癥都可以激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑和促炎介質(zhì)基因的表達(dá)[9］，而NF-κB 已被證明與HIF-1α 有協(xié)同作用，可以穩(wěn)定并增強(qiáng)HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄活性，并協(xié)同激活I(lǐng)L-6，環(huán)加氧酶2，iNOS2 等炎性介質(zhì)基因啟動(dòng)子[18］。 此外，目前已知IL-1、IL-2、IL-1β、TNF-α、前列腺素E2 及脂多糖等致炎性細(xì)胞因子能激活HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄活性，更確切地提示了這三者間的密切關(guān)系。 目前仍然有許多機(jī)制尚不明確，針對(duì)HIF-α／炎癥／氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)治療LIRI 仍存在許多問(wèn)題，比如，HIF 穩(wěn)定劑和HIF 抑制劑，哪種治療效果更好，不良反應(yīng)更少？ 如果靶向HIF-α 是有益的，那么應(yīng)該靶向特定的HIF-α 同工型還是兩種同工型？ 這些都是未來(lái)臨床應(yīng)用中需要解決的問(wèn)題。

3.3 HIF 刺激血管生成和血管重塑 增加局部O2輸送的主要手段是血管生成（新血管的形成）和血管重塑（增加現(xiàn)有血管的管腔直徑）。 為了響應(yīng)缺血和缺氧，HIF 通過(guò)上調(diào)編碼分泌性血管生成生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的多種基因的轉(zhuǎn)錄，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和BMDACs 的募集，發(fā)揮主調(diào)節(jié)因子的作用[6］。 在一項(xiàng)試驗(yàn)[4］中，研究者向8個(gè)月大野生型小鼠的缺血肢體肌肉注射重組腺病毒AdCA5，糾正了小鼠的血流恢復(fù)障礙，該重組腺病毒編碼活化構(gòu)型的HIF-1α，對(duì)O2依賴性降解具有抗性。 與VEGF基因療法不同，HIF-1α 的過(guò)度表達(dá)增加了血液灌注，卻沒(méi)有增加血管通透性，這意味著靶向HIF-1α療法不會(huì)增加中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性損傷。 在另一項(xiàng)相關(guān)研究[19］中，以17個(gè)月大患有重癥肢端缺血小鼠為模型，單純注射AdCA5 不能糾正其血管損傷，肢體挽救即完全恢復(fù)而無(wú)組織損傷比例為0%，但若先注射AdCA5，24 小時(shí)后再靜脈注射用HIF-1α 穩(wěn)定劑二甲基草酸甘氨酸（dimethyloxallyl glycine，DMOG）預(yù)處理的BMDACs，其肢體挽救比例為40%。 后續(xù)研究證實(shí)，HIF-1α 穩(wěn)定劑處理有兩個(gè)益處：第一是HIF-1α 誘導(dǎo)整合素β2，介導(dǎo)BMDACs黏附到缺血組織血管內(nèi)皮細(xì)胞上；第二是HIF-1α使BMDACs 從氧化代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒獯x，增加了其在缺血環(huán)境中的存活率[20］。 以上研究結(jié)果提示了自體骨髓療法很可能對(duì)LIRI 也具有治療效果，可以改善肺組織的缺血缺氧情況。 最近，Jiang 等[17］證明HIF-2α 通過(guò)激活血管生成素-1／酪氨酸激酶受體2 信號(hào)通路和受體Notch 活性維護(hù)氣道微血管完整性，在原位氣管移植中，HIF-2α 過(guò)表達(dá)延長(zhǎng)了移植物微血管的灌注，減輕了缺血-再灌注損傷。

3.4 HIF 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和內(nèi)皮屏障破壞是LIRI 的標(biāo)志，對(duì)原發(fā)性移植物功能障礙的發(fā)生有重要作用。 Ge 等[21］用LIRI小鼠為模型，以野生型小鼠和水通道蛋白1（aquaporin 1，AQP1）缺失小鼠作對(duì)照，發(fā)現(xiàn)在LIRI 后的7～14 天，野生型小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（pulmonary microvascular endothelial cells，PMVEC）中AQP1 表達(dá)顯著增加，而AQP1 缺失小鼠相比于野生型小鼠，白細(xì)胞浸潤(rùn)、膠原沉積和微血管通透性顯著增強(qiáng)，并且血管生成因子的表達(dá)也被明顯抑制。 同時(shí)AQP1缺失降低了HIF-2α 的穩(wěn)定性、PMVEC 的活性和毛細(xì)血管的形成，提高了PMVEC 的通透性，而HIF-2α 的過(guò)度表達(dá)則可部分降低PMVEC 的通透性，表明AQP1 通過(guò)穩(wěn)定HIF-2α 表達(dá)起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞屏障的功能，參與了長(zhǎng)期LIRI 的消退。 此外，Zhao等[22］證明HIF-1α 參與肺缺血再灌注后肺血管功能障礙，HIF-1α 穩(wěn)定劑DMOG 通過(guò)iNOS／NO 途徑減輕LIRI 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，具有明顯的保護(hù)作用。

3.5 HIF 通過(guò)細(xì)胞凋亡等其他途徑參與LIRI 在缺氧條件下，HIF-1α 能協(xié)同激活PI3K／Akt 信號(hào)通路，通過(guò)抑制胱冬肽酶家族活性來(lái)調(diào)節(jié)缺血-再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 已有研究[21］顯示，用右美托咪定預(yù)處理LIRI 大鼠可以使HIF-1α 表達(dá)水平升高，激活被抑制的PI3K／Akt 信號(hào)通路，從而減少細(xì)胞凋亡，減輕長(zhǎng)時(shí)間LIRI。 Wu 等[23］已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，積雪草酸能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-1290／HIF-3α／HIF-1α 軸保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的凋亡，HIF-3α 是HIF-1α 的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其mRNA 是miR-1290 的潛在靶點(diǎn)，積雪草酸可上調(diào)miR-1290 的表達(dá)，降低HIF-3α 對(duì)HIF-1α 的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，提高HIF-1α活性從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。 此外，腺苷的HIF 依賴性生成[24］也是參與LIRI 的重要環(huán)節(jié)。 胞外ATP 通過(guò)外核苷酸酶CD39 轉(zhuǎn)化為一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP），5＇-AMP 核苷酸酶CD73 催化AMP 合成腺苷。 缺氧誘導(dǎo)CD39 和CD73 以HIF 依賴性的方式使細(xì)胞外腺苷水平升高，同時(shí)缺氧抑制腺苷激酶和腺苷脫氨酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷水平升高。 腺苷水平升高會(huì)激活A(yù)2腺苷受體，已有研究[25］證明A2 腺苷受體激動(dòng)劑可以顯著減輕LIRI，其介導(dǎo)保護(hù)功能的主要機(jī)制是抑制恒定型自然殺傷T 細(xì)胞中的非吞噬細(xì)胞氧化酶2，減少ROS 和IL-17A 產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激損傷和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的炎性損傷。

4 總結(jié)與展望

HIF 生物學(xué)功能復(fù)雜，與多種信號(hào)通路和細(xì)胞因子相聯(lián)系，通過(guò)多種途徑參與LIRI 的發(fā)生發(fā)展，目前已經(jīng)有許多以HIF 為靶點(diǎn)治療LIRI 的實(shí)驗(yàn)，比如上文提及的HIF-1α 穩(wěn)定劑DMOG 在實(shí)驗(yàn)中顯示了對(duì)肺明顯的保護(hù)作用，以及右美托咪定和積雪草酸，都成功地通過(guò)調(diào)節(jié)HIF 途徑減輕了LIRI，這些藥物都有在未來(lái)成為臨床防治LIRI 常用藥物的可能性。 然而，HIF 參與LIRI 的具體機(jī)制及其相互聯(lián)系尚未完全明確，因此需要繼續(xù)探索其相關(guān)性，同時(shí)解決臨床應(yīng)用問(wèn)題，比如說(shuō)，治療LIRI 應(yīng)該靶向特定的HIF 同工型還是兩種同工型，怎么樣特異性靶向PMVEC 和髓系細(xì)胞中的HIF，這些都是未來(lái)將要面對(duì)的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。