丁雅明 丁亞娜 孫婉琴 劉建根

(1吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130041；2長(zhǎng)春市合隆鎮(zhèn)中心醫(yī)院)

家族性高膽固醇血癥是一種能夠引起低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)過(guò)度升高的常染色體遺傳病〔1〕。其臨床表現(xiàn)可以歸結(jié)為：嚴(yán)重的LDL-C水平升高、跟腱/皮膚黃色素瘤及早發(fā)冠心病。目前發(fā)現(xiàn)至少已有三種基因的突變可導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的發(fā)生：低密度脂蛋白受體(LDLR)、載脂蛋白(APO)B及前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素(PCSK9)〔2〕。家族性高膽固醇血癥可分為雜合子型(HeFH)、純合子型(HoFH)、復(fù)合雜合子和雙重雜合子4型，但以前兩種類型最為多見(jiàn)。由于家族性高膽固醇血癥較正常人群具有高冠心病發(fā)病率，早期藥物干預(yù)可以改善該類患者的存活率，且現(xiàn)階段基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)鑒別診斷及治療能力同質(zhì)性存在差距，故該病引起越來(lái)越多的醫(yī)院管理者及專家學(xué)者的關(guān)注。本文從家族性高膽固醇血癥的診療現(xiàn)狀進(jìn)一步探索我國(guó)慢病管理模式。

1 流行病學(xué)

HoFH較為罕見(jiàn)，在白種人中其發(fā)病率約為1/1 000 000，而HeFH在白種人中的發(fā)病率約為1/500〔3,4〕。日本人的發(fā)病率大致和白種人相當(dāng)〔5〕。根據(jù)江蘇營(yíng)養(yǎng)研究的數(shù)據(jù)，采用改良的荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)(DLCN)標(biāo)準(zhǔn)診斷家族性高膽固醇血癥，中國(guó)人群家族性高膽固醇血癥患病率為0.28%〔6〕。即使如此，目前大多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為在世界范圍內(nèi)家族性高膽固醇血癥的發(fā)病率被嚴(yán)重低估了。由于家族性高膽固醇血癥目前為止并沒(méi)有被納入世界衛(wèi)生組織(WHO)疾病國(guó)際分類代碼，因此準(zhǔn)確估計(jì)患有此病的病患人數(shù)非常困難。根據(jù)ESC2013年公布的一份數(shù)據(jù)來(lái)看，按該病發(fā)病率為1/500預(yù)估的話，世界上絕大部分國(guó)家和地區(qū)家族性高膽固醇血癥患者診斷率都是仍然是小于1%的(表1)〔7〕。從表1中可以看到目前該病診斷率較高的國(guó)家包括荷蘭、挪威及冰島等國(guó)家，即使如此這個(gè)診斷率也可能被高估了，比如說(shuō)挪威，有研究證實(shí)挪威的家族性高膽固醇血癥發(fā)病率應(yīng)該為1/300〔8〕，那么相對(duì)于1/500的發(fā)病率預(yù)估該病的診斷率的話，目前挪威該病的診斷率僅為26%〔7〕。

表1 各國(guó)家族性高膽固醇血癥診斷率

鑒于該病的診斷率如此之低，治療狀況更差。丹麥一項(xiàng)普通人群研究結(jié)果顯示，在明確的或可能的家族性高膽固醇患者中，僅有48%的患者接受了他汀類藥物降脂治療〔8〕。確認(rèn)患有或者可能患有該病的患者如果不接受他汀治療，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高了13倍〔9〕。此外在他汀治療的家族性高膽固醇患者中，仍然有將近高于正常人10倍的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提示著他汀治療不能夠使血脂降低到一個(gè)合適的水平〔9〕。

2 病理生理過(guò)程和基因突變

家族性高膽固醇血癥的病理生理過(guò)程包括：①編碼參與胞內(nèi)LDL-C受體及LDL-C再循環(huán)途徑的關(guān)鍵蛋白的基因突變，②進(jìn)一步導(dǎo)致LDL-C吸收消化障礙，③引起血漿內(nèi)LDL水平極具升高〔3〕。

膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)被合成或者被循環(huán)利用，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶在其中扮演了限速酶的角色，他汀類藥物可以阻斷其活性。膽固醇被包裝在ApoB中形成了極低密度脂蛋白(VLDL)，然后通過(guò)VLDL將膽固醇從肝臟運(yùn)往身體的其他組織。HeFH是由LDLR基因雜合突變引起LDLR功能丟失、APOB雜合突變后影響LDLR與ApoB的受體結(jié)合域的正常結(jié)合及PCSK9雜合突變后引起其功能獲得而引起〔10〕。目前已有超過(guò)1 200種類型的LDLR基因突變被報(bào)道過(guò)，這些突變都會(huì)影響LDLR蛋白的功能域〔11〕。Arg3500Gln是目前唯一被報(bào)道過(guò)的APOB基因突變，而PCSK9的基因突變目前的突變類型超過(guò)20余種。HoFH是由LDLR或ARH基因的純合突變引起，也可由LDLR或ARH的復(fù)合雜合突變引起〔12〕。

3 臨床特征

家族性高膽固醇血癥的患者發(fā)病一般呈家族集聚性，一般表現(xiàn)為血LDL-C的明顯升高、早發(fā)的冠心病及跟腱黃色素瘤〔3〕，在早期時(shí)可無(wú)明顯癥狀。

3.1血清LDL-C水平升高及早發(fā)冠心病 如果HeFH患者不被治療，那么總膽固醇水平一般會(huì)維持在8～15 mmol/L，在55或60歲之前發(fā)展成為冠心??；對(duì)于HoFH患者來(lái)說(shuō)，總膽固醇水平則會(huì)維持在更高的水平，可以達(dá)到12～30 mmol/L，因此也更早地發(fā)展稱為冠心病，如果不加以治療，大部分患者在20歲之前死亡〔3〕。一項(xiàng)研究顯示家族性高膽固醇血癥患者心血管疾病發(fā)病率可高達(dá)44.2%，家族性高膽固醇血癥患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)較不患有該病患者增加15倍〔6〕。家族性高膽固醇血癥除了能夠累及冠狀動(dòng)脈之外，也可表現(xiàn)為其他部位動(dòng)脈的粥樣硬化，包括腎動(dòng)脈、主動(dòng)脈及頸動(dòng)脈等，并表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀。

3.2黃色素瘤 黃色素瘤是家族性高膽固醇血癥臨床診斷的重要標(biāo)志之一，多出現(xiàn)在踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)伸側(cè)或臀部及手部等部位，其中以腱黃素瘤對(duì)其診斷價(jià)值最大〔13〕。HoFH 患者黃色素瘤比HeFH 患者出現(xiàn)得更早更明顯。但是，并不能因?yàn)闆](méi)有發(fā)現(xiàn)黃色素瘤而排除家族性高膽固醇血癥，通過(guò)基因分析確診的家族性高膽固醇血癥患者中有20%～30%的患者無(wú)黃色素瘤〔13〕。總膽固醇也可聚集在角膜周邊部基質(zhì)內(nèi)，從而形成脂性角膜弓，家族性高膽固醇血癥患者中約30%會(huì)出現(xiàn)脂性角膜弓〔14〕。如果在<45歲的患者發(fā)現(xiàn)脂性角膜弓，則高度提示該患者患有家族性高膽固醇血癥。HoFH患者也可出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣葉、主動(dòng)脈根部及其他動(dòng)脈鈣化，甚至有少部分患者可出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄等。

4 診斷與篩查

由于LDL-C的升高是引起動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)是降低家族性高膽固醇血癥患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)和改善預(yù)后的重要手段之。臨床上檢測(cè)到LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突變是診斷家族性高膽固醇血癥的最確定標(biāo)準(zhǔn)。但是也有一些患者可能雖然沒(méi)有檢測(cè)到上述基因突變，但是根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)也可能被診斷為家族性高膽固醇血癥。目前對(duì)于家族性高膽固醇血癥國(guó)際上并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，常用的有Simon Broome 標(biāo)準(zhǔn)〔15〕、日本標(biāo)準(zhǔn)〔14〕、荷蘭脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)(DLCN)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕和MEDPED(Make Early Diagnosis-Prevent Early Death，美國(guó))標(biāo)準(zhǔn)〔16〕。其中以DLCN標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛。這些標(biāo)準(zhǔn)都關(guān)注了家族史、早發(fā)冠心病史、體格檢查發(fā)現(xiàn)腱黃色素瘤和脂性角膜弓、過(guò)高LDL-C水平。2018年中國(guó)發(fā)布了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)》。我國(guó)學(xué)者雖然對(duì)家族性高膽固醇血癥的研究起步較晚，目前也沒(méi)有自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)中國(guó)人群LDL-C水平和該病的特點(diǎn)及中國(guó)國(guó)情提出了自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)和篩查流程〔17〕，共識(shí)建議成人符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為家族性高膽固醇血癥:①未接受調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L；②有皮膚/腱黃色瘤或<45歲的人存在脂性角膜弓；③一級(jí)親屬中有家族性高膽固醇血癥或早發(fā)冠心病。兒童家族性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L且一級(jí)親屬中有高膽固醇血癥患者或早發(fā)冠心病患者。

5 家族性高膽固醇血癥的治療

家族性高膽固醇血癥的普遍認(rèn)識(shí)及診斷率均非常低，甚至大多數(shù)國(guó)家的診斷率可能不超過(guò)1%，治療狀況甚至更差。

5.1治療目標(biāo) LDL-C是治療的主要目標(biāo)，心血管疾病和總死亡率的降低與LDL-C降低的程度呈正比，每降低1 mmol/L ，7年內(nèi)心血管疾病死亡率相應(yīng)降低22%，總死亡率降低12%〔18〕。應(yīng)考慮將所有家族性高膽固醇血癥高于40歲的未接受治療的人置于非常高的心血管風(fēng)險(xiǎn)中，因?yàn)樗麄冏猿錾詠?lái)就已暴露于高LDL-C水平〔19〕。其中主要治療人群為家族性高膽固醇血癥并發(fā)與并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的成年人。治療后將成人患者血 LDL-C降至<1.8 mmol/L，兒童家族性高膽固醇血癥患者血LDL-C降至 <3.4 mmol/L為目標(biāo)〔17〕。若指標(biāo)下降困難者，可將血清LDL-C水平降低50%，以緩解疾病可能帶來(lái)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

5.2改善生活方式 改善生活方式是治療家族性高膽固醇血癥的基石〔20〕，如患者目前仍存在較差的生活方式，應(yīng)及早進(jìn)行勸誡，戒煙戒酒可以有效降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)飲食應(yīng)選擇油鹽較低的低脂飲食，切忌過(guò)飽，同時(shí)控制體重加強(qiáng)鍛煉。有嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣狹窄患者運(yùn)動(dòng)后可能會(huì)導(dǎo)致其心血管血液供應(yīng)不足，發(fā)生心絞痛、暈厥甚至猝死，應(yīng)在運(yùn)動(dòng)開(kāi)始之前評(píng)估好患者風(fēng)險(xiǎn)，再行相關(guān)鍛煉為好。

5.3相關(guān)藥物治療 藥物治療應(yīng)在疾病初步診斷篩查后及時(shí)有效地服用，其中降膽固醇藥物可以有效治療家族性高膽固醇血癥，降低相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)，越早服用越好。成人的相關(guān)抗膽固醇藥物有：①單藥治療：首選他汀類藥物，目前他汀類藥物有最多的臨床試驗(yàn)和臨床證據(jù)，證實(shí)其可以在降低血LDL-C水平的同時(shí)及時(shí)有效地改善家族性高膽固醇血癥患者預(yù)后〔21～23〕，患者可以選擇最大耐受劑量的強(qiáng)效他汀類藥物長(zhǎng)期口服治療〔17〕。②聯(lián)合治療：?jiǎn)嗡幹委熜Ч患鸦虿荒褪艽髣┝克☆愃幬锟诜委煹募易逍愿吣懝檀佳Y患者，可以選擇聯(lián)合用藥，目前雖然他汀和膽固醇抑制劑依哲麥布聯(lián)合應(yīng)用仍然缺少臨床獲益的證據(jù)，但的確可以降低LDL-C的水平，因此在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)首選他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依折麥布口服治療。③PCSK9抑制劑：PCSK9抑制劑能夠有效地阻止循環(huán)系統(tǒng)中 PCSK9與LDLR的結(jié)合，及時(shí)減少PCSK9介導(dǎo)的LDLR的分解，從而能夠加強(qiáng)藥物對(duì)LDL-C的清除能力〔24〕。臨床研究結(jié)果表明，依洛尤單抗可有效降低血LDL-C〔25〕。若經(jīng)上述治療仍無(wú)效者可酌情加入PCSK9抑制劑?？偟乃幬镏委熢瓌t：該患者首先已經(jīng)采用了最大耐受量的強(qiáng)效他汀類藥物后LDL-C未達(dá)標(biāo)者，可繼續(xù)加用依折麥布10 mg/d；若仍未達(dá)標(biāo)者，在應(yīng)用上述兩種藥物的同時(shí)再加用PCSK9抑制劑依洛尤單抗；若再不達(dá)標(biāo)者可以在上述治療基礎(chǔ)上考慮采取血漿置換的方式來(lái)治療疾病。

5.4其他治療 (1)血漿置換：適用于在聯(lián)合相關(guān)口服藥物治療后效果仍欠佳的HoFH患者、伴有冠心病或其他心血管疾病、不能夠耐受他汀類藥物的治療、血 LDL-C經(jīng)相關(guān)治療后仍較高的患者可考慮行血漿置換治療〔26〕。(2)手術(shù)治療：①肝臟移植：肝臟是人體主要代謝血中大量膽固醇的重要器官，行肝臟移植可以有效地糾正其自身存在的肝細(xì)胞相關(guān)基因如：LDLR、PCSK9、ApoB等的缺陷，但手術(shù)前需要充分考慮移植患者的身體素質(zhì)能否耐受及相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥，及術(shù)后排異率較高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。由于社會(huì)上可供移植匹配的供體較少且難以匹配，多不作為主要的治療手段。②部分回腸旁路及血管腔分流術(shù):目前多不采用。③基因治療：因缺少相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其治療尚待大量實(shí)驗(yàn)佐證，時(shí)機(jī)尚不成熟，有待繼續(xù)探索和發(fā)現(xiàn)。

5.5兒童家族性高膽固醇血癥的治療 家族性高膽固醇血癥患者可能在出生時(shí)LDL-C水平就已經(jīng)升高了，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。對(duì)患有這種疾病的兒童進(jìn)行他汀干預(yù)，顯示出他汀類藥物在兒童中降低LDL-C方面具有良好的耐受性和有效性，同時(shí)也減少了亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展〔27～30〕。因此兒童的家族性高膽固醇血癥治療同樣是治療越早，獲益越早，越能延遲冠心病的發(fā)生。

6 展 望

目前我國(guó)對(duì)家族性高膽固醇血癥的相關(guān)治療及研究雖已取得了一個(gè)較好的進(jìn)展，但尚不成熟。由于目前我國(guó)對(duì)家族性高膽固醇血癥的普及和篩查的工作開(kāi)展相對(duì)較少，使我國(guó)民眾對(duì)于家族性高膽固醇血癥的重視不高、知曉率及預(yù)防率偏低，以致其診斷率及治療率更是難以提高。

家族性高膽固醇血癥與糖尿病等均屬于慢病。在中國(guó)，慢病人群約占3億，其中65歲以上人群慢病負(fù)擔(dān)占 50%〔31〕。WHO發(fā)布的2018世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2016年，估計(jì)有4 100萬(wàn)人死于非傳染性疾病(NCDs)，占總死亡人數(shù)的71%〔32〕。慢病因起病隱匿，病程長(zhǎng)且病情遷延不愈，可造成臟器系統(tǒng)損害，甚至導(dǎo)致心理疾病，影響勞動(dòng)能力，降低生活質(zhì)量，嚴(yán)重威脅著群眾健康，已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因，其廣泛性、復(fù)雜性、影響因素的綜合性決定了防治任務(wù)的長(zhǎng)期性和艱巨性〔33，34〕，在我國(guó)人口老齡化加劇、衛(wèi)生資源尚不充分和不均衡的形勢(shì)中，加強(qiáng)慢病管理衛(wèi)生行政部門和醫(yī)務(wù)人員面臨的重要問(wèn)題。

慢病管理是為慢病患者提供主動(dòng)、連續(xù)、全面地管理，最終目的不是治愈疾病，而是預(yù)防慢病帶來(lái)的長(zhǎng)期健康危害，延緩疾病進(jìn)程、減少并發(fā)癥、降低病殘率及病死率、提高生存質(zhì)量、合理控制醫(yī)療費(fèi)用。慢病管理起源于發(fā)達(dá)國(guó)家，從最初Wagner團(tuán)隊(duì)研制的慢性病管理模型(CCM)，到以世界衛(wèi)生組織提出的慢性病創(chuàng)新照護(hù)框架(ICCC)為理論基礎(chǔ)的多種慢病管理研究，已有近40年的發(fā)展歷程〔35〕。

在我國(guó)，慢病管理的醫(yī)學(xué)及管理理念和研究領(lǐng)域也已經(jīng)起步，2010 年《醫(yī)藥衛(wèi)生體制五項(xiàng)重點(diǎn)改革2010年度主要工作安排》將老年人保健、慢病管理等基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目列為主要工作目標(biāo)，2016 年的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》首要提到了對(duì)慢病的綜合防控。目前各地區(qū)紛紛展開(kāi)對(duì)慢病管理的實(shí)踐和探索，依托信息化建設(shè)、智慧醫(yī)院及互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療新服務(wù)模式，積極拓展公眾培訓(xùn)，普及家族性高膽固醇血癥等慢病的疾病特點(diǎn)、預(yù)防、診療常識(shí)，加強(qiáng)人民群眾對(duì)家族性高膽固醇血癥的了解及認(rèn)識(shí)，使其對(duì)該病的篩查、診斷和防治有一個(gè)共識(shí)。做到及早發(fā)現(xiàn)、及早主動(dòng)就醫(yī)，有效促進(jìn)疾病診斷率及治愈率提升。通過(guò)區(qū)域醫(yī)療中心、省級(jí)質(zhì)控中心、上級(jí)醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院等組織開(kāi)展疾病診療規(guī)范指南培訓(xùn)、適宜技術(shù)推廣、遠(yuǎn)程會(huì)診、疑難及死亡病例討論等，推進(jìn)雙向轉(zhuǎn)診，并進(jìn)一步加強(qiáng)基層醫(yī)務(wù)人員鑒別診斷能力、醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)能力提升，促進(jìn)我國(guó)慢病管理水平提升。

智慧醫(yī)療在糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、惡性腫瘤等疾病中有較好的應(yīng)用。可穿戴設(shè)備和移動(dòng)應(yīng)用程序在糖尿病預(yù)防和管理方面目前應(yīng)用效果較好〔36〕；對(duì)于高血壓的移動(dòng)健康干預(yù)措施也經(jīng)常有效〔37〕；Velardo 等〔38〕研究的數(shù)字衛(wèi)生系統(tǒng)用于個(gè)性化 COPD 的長(zhǎng)期管理，Dale 等〔39〕利用移動(dòng)手機(jī)應(yīng)用均可提高COPD 患者自我管理能力和鍛煉依從性。也有研究表明移動(dòng)應(yīng)用程序可以監(jiān)測(cè)癌癥患者的癥狀，或監(jiān)測(cè)化療藥物的相關(guān)毒性和副作用〔40～43〕。遠(yuǎn)程醫(yī)療、智慧醫(yī)療將成為未來(lái)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)?！盎ヂ?lián)網(wǎng)+慢病管理”模式，借助社區(qū)和各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息化互聯(lián)互通平臺(tái)，將更加簡(jiǎn)單易行，值得臨床推廣應(yīng)用。同時(shí)積極開(kāi)展專病隨訪信息化管理，增加有效病例數(shù)量，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析，助力研究人員開(kāi)展更多更為細(xì)致的臨床研究，從而使研究有飛躍性的突破，能夠更好地服務(wù)于人民，促進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)。