進展期胃癌新輔助治療后病理完全緩解相關(guān)因素分析及風險預測模型建立*

田園 楊沛剛 李勇 范立僑 張志棟 王冬 趙雪峰 趙群

胃癌是全球最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病之一，其發(fā)病率約9%，死亡率高達8.8%，分別位居全球惡性腫瘤疾病中的第4位和第2位［1］?；谖赴┑母甙l(fā)病率及死亡率，治療模式由單一的手術(shù)治療逐步發(fā)展到以手術(shù)為主的綜合治療，其中新輔助治療受到越來越多的關(guān)注，臨床上多使用世界衛(wèi)生組織（WHO）標準和RECIST 1.1標準來衡量腫瘤長徑的變化或比較化療前后腫瘤T、N、M 分期的變化，用以評估新輔助化療療效［2］，但其準確性有待商榷［3］。病理退縮分級是目前最準確判斷新輔助治療有效性的方式，本研究對影響進展期胃癌新輔助治療后病理緩解率的因素進行探討。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年6月至2018年3月河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院收治的452例局部進展期胃或食管-胃結(jié)合部腺癌患者臨床資料。納入標準：1）經(jīng)CT、胃鏡或超聲胃鏡證實臨床分期為cT3～4N+～M0，腹腔鏡探查未見種植轉(zhuǎn)移，腹腔游離細胞學陰性；2）KPS評分＞80分；ECOG評分：0～1 分；3）根據(jù)RECIST 1.1 標準具有可測量病灶；4）篩選前7天內(nèi)（包括7天），實驗室檢測數(shù)據(jù)：中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L、血小板計數(shù)≥100×109/L、血紅蛋白≥90 g/L、肝功能＜1.5 倍正常上限值、血清膽紅素≤1.0 μmol/L、血清肌酐＜1.5 μmol/L、PT-INR/PTT＜1.7倍正常上限值。排除標準：1）伴有肝腎、心血管系統(tǒng)等重要臟器嚴重疾病，影響化療或手術(shù)的情況；2）對化療藥物及其輔料過敏者；3）入組前接受過任何形式的化療或者其他研究藥物；4）育齡期婦女，不同意采取避孕方法，妊娠或哺乳期婦女；5）伴有吞咽困難、活動性消化道潰瘍、完全或不全腸梗阻、消化道活動性出血、穿孔等致口服卡培他濱有困難者；6）合并其他腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 新輔助治療方案 SOX方案新輔助化療：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1（加入5%葡萄糖溶液500 mL 中靜脈點滴）；替吉奧40 mg/m2，2 次/d，口服。連續(xù)14 天，每3 周重復1 次。術(shù)前進行2 個周期，每2個周期評價療效，術(shù)后行6個周期。

XELOX方案新輔助化療：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1（加入5%葡萄糖溶液500 mL中靜脈點滴）；卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服。連續(xù)14天，每3周重復1次。術(shù)前進行2～4個周期，每2個周期評價療效，術(shù)后行4～6個周期。

DOX 方案新輔助化療：多西他賽60 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1；卡培他濱1 000 mg/m2，2 次/d，口服。連續(xù)14 天，每3周重復1 次。術(shù)前進行4 個周期，每2 個周期評價療效，術(shù)后行4個周期。

同步放化療：患者取仰臥位，固定體膜，飲水800～1 000 mL充盈胃腔，行增強CT掃描定位，根據(jù)CT定位以厚度＞5 mm的管壁勾畫GTV-t，并參照上消化道鋇餐造影、食管/胃鏡和MRI等結(jié)果綜合確定；上沿食管方向外擴2.0 cm，下沿胃體方向外擴1.5～2.0 cm，軸向外擴0.8 cm為CTV-t；CTV-nd依據(jù)CT/MRI等影像學檢查結(jié)果進行勾畫；CTV-nd包括CTV-nd和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)受累區(qū)域；將CTV-t與CTV-nd融合為CTV，外擴0.8～1.0 cm定義為PTV。調(diào)強放療劑量為45 Gy/25次，1.8 Gy/d，5次/周。同步行2個周期XELOX方案化療，術(shù)后行6個周期XELOX方案化療。

同步放化療加靶向治療：上述同步放化療方案期間，HER-2陽性患者靜脈輸注赫賽汀初始負荷劑量為8 mg/kg，隨后6 mg/kg；HER-2陰性患者口服甲磺酸阿帕替尼：劑量為250 mg/d，餐后服用，1次/d。術(shù)后6個周期單藥口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服。連續(xù)14天，每3周重復1次。

1.2.2 病理評估標準 病理檢查的報告描述應(yīng)包括腫瘤最長徑、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、切除標本上下切緣及環(huán)周切緣是否有瘤細胞浸潤、HER-2 表達情況以及腫瘤退縮分級。

2011年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中腫瘤退縮分級：0級（完全緩解），無癌細胞；1級（部分緩解），單個或小灶癌細胞殘留；2 級（療效?。?，殘留癌灶伴纖維增生；3 級（療效差），療效微小或無療效，廣泛殘余癌細胞。

1.2.3 隨訪 在治療完成后第1年，每3個月復查1次，第2、3年每6個月復查1次，第4、5年每1年復查1次，期間如果有特殊不適隨時復診。常規(guī)復查內(nèi)容為血常規(guī)、生化全項、腫瘤標記物、全腹CT，術(shù)后1年復查胃鏡。隨訪截至2020年3月，兩組患者隨訪時間為17～93個月，平均隨訪時間為43個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或者Fisher 精確檢驗。新輔助治療后病理完全緩解（pathological com?plete response，pCR）的多因素分析采用Logistic 二分類多因素回歸分析，Log-Rank 檢驗比較組間生存曲線間的差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2011年6月至2018年3月共2 416例胃癌患者于本院接受手術(shù)治療，504 例（20.9%）局部進展期胃及食管-胃結(jié)合部癌患者接受新輔助治療及手術(shù)，最終452例（89.7%）接受了R0切除的患者納入研究，其中44例（9.7%）患者術(shù)后病理未見癌細胞被定義為pCR組，408 例（90.3%）患者術(shù)后病理有癌細胞殘留被定義為非pCR組。

pCR組11例接受SOX方案2個周期新輔助化療，6例接受XELOX 方案2 個周期新輔助化療，2 例接受XELOX方案4個周期新輔助化療，6例接受DOX方案4個周期新輔助化療，10例接受同步放化療，9例接受同步放化療加靶向治療。非pCR組133例接受SOX方案2個周期新輔助化療，130例接受XELOX方案2個周期新輔助化療，43例接受XELOX方案4個周期新輔助化療，28例接受DOX方案4個周期新輔助化療，55例接受同步放化療，19例接受同步放化療加靶向治療。

2.1 胃癌新輔助治療后pCR單因素分析

胃癌新輔助治療后pCR與以下因素無相關(guān)：患者性別（P=0.584）、年齡（P=0.127）、ECOG評分（P=0.825）、吸煙史（P=0.157）、飲酒史（P=0.416）、病理類型（P=0.782）、Borrmann 分型（P=0.153）、治療前N 分期（P=0.193）、腫瘤部位（P=0.828）、HER-2表達（P=0.909）、治療期間嚴重不良反應(yīng)發(fā)生（P=0.260）。

治療前T分期為T3期（P＜0.001）、腫瘤最長徑＜4 cm（P＜0.001）、治療前CA199≤30 U/mL（P=0.033）、治療結(jié)束與手術(shù)時間間隔≥6周（P=0.029）、同步放化療或聯(lián)合靶向治療方案（P＜0.001）和局部進展期胃癌新輔助治療后高pCR率有關(guān)（表1）。

表1 進展期胃癌患者新輔助治療后pCR單因素分析 例

表1 進展期胃癌患者新輔助治療后pCR單因素分析 例（續(xù)表1）

2.2 進展期胃癌新輔助治療后pCR 的多因素Logis?tic回歸分析結(jié)果

患者治療前T 分期為T3 期、CA199≤30 U/mL、腫瘤最長徑＜4 cm、新輔助同步放化療或聯(lián)合靶向治療是影響進展期胃癌新輔助治療后出現(xiàn)pCR 的獨立因素（均P＜0.05，表2）。

表2 452 例進展期胃癌患者新輔助治療后pCR 的多因素Logistic回歸分析

2.3 風險預測評分模型的建立及驗證

根據(jù)多因素Logistic 回歸結(jié)果建立風險預測方程：P=-4.860+1.420×X1+1.370×X2+1.156×X3+1.418×X4，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗檢測回歸方程的擬合優(yōu)度（P=0.988）。采用ROC 曲線評價回歸方程的區(qū)分度，曲線下面積為0.825（95%CI：0.767～0.884，P=0.000，圖1）。根據(jù)多因素Logistic回歸方程的回歸系數(shù)對影響新輔助治療后pCR 的相關(guān)因素進行評分建立參數(shù)模型（表3）?；颊咧委熐癟 分期為T3 期、CA199≤30 U/mL、腫瘤最長徑＜4 cm、新輔助同步放化療或聯(lián)合靶向治療等指標出現(xiàn)pCR 的預測評分均為1 分。評分＞2 分患者出現(xiàn)pCR 的概率為34.48%，評分≤2分患者出現(xiàn)pCR的概率為6.09%。

2.4 生存分析

兩組患者隨訪時間為17～93 個月，平均隨訪時間為43 個月，pCR 組在無復發(fā)生存期（relapse free survival，RFS）和總生存期（overall survival，OS）上均明顯高于非pCR 組患者，pCR 組的中位RFS 為48 個月，非pCR組為35個月（χ2=17.322，P=0.001），pCR組的中位OS 為61 個月，非pCR 組為45 個月（χ2=7.848，P=0.005，圖2，3）。

圖1 進展期胃癌患者新輔助治療后pCR相關(guān)影響因素預測模型曲線

表3 進展期胃癌患者新輔助治療后pCR影響因素評分表

圖2 兩組患者的OS生存曲線

圖3 兩組患者的RFS生存曲線

3 討論

隨著新輔助化療在臨床中的普及和應(yīng)用，R0 切除已經(jīng)不再是難以達到的目標，然而即便獲得R0 切除，仍然有相當比例的患者并未從中獲得更大的生存獲益。進一步發(fā)現(xiàn)相對于R0 切除，病理緩解率對進展期胃癌的預后改善似乎具有更大的意義［4-5］。

NeoFLOT試驗［6］結(jié)果顯示進展期胃癌應(yīng)用FLOT方案新輔助化療的pCR 率為20%。AIO 研究［7］中DCX 方案新輔助化療的pCR 率為13.7%。FLOT4-AIO 研 究［8］中FLOT4 與ECF/ECX 的pCR率分別為16%和6%。POET研究［9］中新輔助同步放化療的pCR率為14.3%。本研究的整體pCR率為9.7%，與既往臨床研究的結(jié)果基本一致。通過既往的研究可以看出不同研究人群、不同研究方案所獲得的pCR 率各不相同，因此本研究從不同人群中找到其個體化的治療方案，以期達到更好的pCR率，針對不同人群給予不同方案的新輔助治療，以尋找影響進展期胃癌新輔助治療pCR率的臨床因素。Becker等［4］對480例進展期胃癌患者的臨床資料進行分析，發(fā)現(xiàn)年齡、性別與新輔助化療療效無關(guān)，腫瘤位于胃部上1/3以及腸型胃癌更易獲得良好的療效。另外有研究結(jié)果［10］顯示，腫瘤體積及腫瘤分化程度與進展期胃癌新輔助治療療效密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示患者性別、年齡、ECOG 評分、吸煙飲酒史、病理類型、Borrmann 分型、治療前N分期、腫瘤部位HER-2表達及治療期間嚴重不良反應(yīng)發(fā)生情況均與化療療效并無顯著關(guān)系，而治療前T 分期、腫瘤最長徑、治療前CA199、治療結(jié)束與手術(shù)時間間隔、治療方案和局部進展期胃癌新輔助治療后高pCR 率相關(guān)。由此可見，病灶越小、病期越早的患者易出現(xiàn)pCR，這與食管癌的根治性放療理念相一致。歐洲一項關(guān)于食管-胃結(jié)合部癌同步放化療后手術(shù)間隔時間對pCR 率及手術(shù)相關(guān)安全性的研究［11］中顯示，3 091 例患者中有906 例（29%）獲得pCR，提示pCR率主要與病理類型、手術(shù)、同步放化療間隔時間長短和cT 分期有關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)腺癌、手術(shù)與同步放化療間隔時間大于13周、cT分期較早的患者更容易出現(xiàn)高pCR 率。同時發(fā)現(xiàn)間隔時間在10～12 周和15 周以上組患者住院30 天的死亡率顯著增高。本研究同樣顯示手術(shù)間隔時間較長會出現(xiàn)較高的pCR率，同樣有研究［12-15］顯示時間間隔超過6～8 周會獲得更高的pCR 率，本研究顯示間隔時間＞6 周增加pCR 發(fā)生幾率，與上述研究結(jié)果一致。這可能與腫瘤生物學特性、治療對腫瘤細胞殺傷周期有關(guān)［13］。

不同治療模式獲得不同的pCR 率已在既往的臨床研究中有所體現(xiàn)，同步放化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療的pCR率高于單純化療，鉑類、氟尿嘧啶類聯(lián)合紫杉醇類較不聯(lián)合紫杉醇類更容易出現(xiàn)pCR，然而此類問題應(yīng)個體化對待，如由于胃是空腔臟器及其容受舒張功能，導致飽腹與空腹時胃體與胃竇的位置變化較大，同步放化療靶區(qū)勾畫受到極大限制，故同步放化療多應(yīng)用于食管-胃結(jié)合部癌患者。亞洲與歐美人群身體素質(zhì)存在一定差異，鉑類、氟尿嘧啶類聯(lián)合紫杉醇類的三藥化療方案在亞洲人群應(yīng)盡可能選擇年齡小、身體狀況較好的患者，以期治療后仍能較好的耐受手術(shù)。本研究從預后結(jié)果來看，pCR組患者不論在OS還是RFS上均較非pCR組患者有明顯延長，由此可見，pCR 不僅是新輔助治療短期療效好的有效指標，也能較好地判斷患者復發(fā)轉(zhuǎn)移及生存。該結(jié)論與既往臨床研究［15-16］相一致。

綜上所述，治療前病灶越小、浸潤深度越淺、CA199 正常及接受復合治療模式的進展期胃癌患者更加容易達到新輔助治療后的pCR，同時需要靈活掌握、因人施策，真正的達到個體化治療，讓更多的患者在新輔助治療過程中達到最大的獲益。