董中毅

【摘 ?要】阿帕替尼是我國(guó)批準(zhǔn)首個(gè)針對(duì)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，隨著臨床上的廣泛使用，深入了解其作用機(jī)制和不良反應(yīng)并尋找合適的治療方法已成為急需解決的問題。該文章旨在總結(jié)阿帕替尼治療胃癌的機(jī)制、安全性和藥物間的相互作用，為其將來進(jìn)行個(gè)性化治療而提供經(jīng)驗(yàn)和思路。

【關(guān)鍵詞】胃癌;阿帕替尼;不良反應(yīng);作用機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R730.5 ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? 【文章編號(hào)】1672-3783（2020）07-0064-01

改革開放后經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人民生活日益改善，醫(yī)療服務(wù)能力的提升使得人均壽命顯著延長(zhǎng)。但一些富貴病如胃癌等疾病在人群中的發(fā)病率逐漸增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年新增胃癌病例90多萬例，且90%的患者處于中晚期。胃癌目前已是世界上第五大最常見的癌癥，也是第三大與癌癥有關(guān)的死亡原因，在東歐、東亞和南美洲發(fā)病率較高[1]。盡管胃癌的早期診斷、預(yù)后和治療策略有所改善，在化療方案和靶向治療方面取得了一定的進(jìn)展，但生存率仍讓人失望，5年生存率小于10%[2]。對(duì)處于胃癌初期或進(jìn)行手術(shù)后的病人，開展放療是很好的控制疾病的手段。但對(duì)于晚期胃癌，治療手段一般以細(xì)胞毒性化療為主，一線和二線化療已經(jīng)被證實(shí)顯著的提高了晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的生存率[3]，但化療仍存在有效率低，持續(xù)時(shí)間短等問題，到目前為止仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法和藥物作為三線治療。近年來，分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展幫助人們進(jìn)一步揭開了腫瘤發(fā)病機(jī)制的面紗，在此基礎(chǔ)上研發(fā)出了分子靶向藥物。2014年12月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了阿帕替尼用于治療二線化療失敗的晚期胃癌患者，成為全球第1個(gè)治療胃癌的小分子靶向藥物，這為陷入絕望的患者帶來了新的生機(jī)。

癌癥的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，早在20世紀(jì)70年代，佛克曼首次報(bào)道了血管生成在腫瘤生長(zhǎng)中起到關(guān)鍵作用[4]。腫瘤細(xì)胞本身和腫瘤微環(huán)境在腫瘤血管生成中起著重要作用，細(xì)胞自分泌或旁分泌的細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤增殖和抑制凋亡，在各種類型的腫瘤中已發(fā)現(xiàn)了共存的VEGF與其受體[5]。這些細(xì)胞通過改變血管生成的表型轉(zhuǎn)換促進(jìn)胃癌的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生和擴(kuò)散均依賴于為腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣的新血管，腫瘤細(xì)胞可以支持內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，內(nèi)皮細(xì)胞也可以通過釋放細(xì)胞因子等來促進(jìn)腫瘤增殖[2]。一般來說，促血管生成和促癌途徑相互關(guān)聯(lián)，且這種聯(lián)系可以通過對(duì)血管生成和增殖途徑的聯(lián)合治療清楚地觀察到，如 VEGF，EGFR和stat3介導(dǎo)的途徑[6]。生長(zhǎng)中的癌細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體到內(nèi)皮細(xì)胞的外表面，內(nèi)皮細(xì)胞被血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路激活，引起生長(zhǎng)和遷移，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。因此，阻斷相關(guān)的血管生成可以誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)入休眠狀態(tài)。阿帕替尼是一種小分子新型口服靶向藥物，它通過抑制VEGF與VEGFR-2的結(jié)合和VEGFR-2的自磷酸化，從而發(fā)揮作用機(jī)制，進(jìn)一步減弱下游信號(hào)通路，從而控制腫瘤的生長(zhǎng)。而高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)是胃癌的特征之一，故阿帕替尼用于治療胃癌擁有美好的前景。此外，血小板衍生生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞因子受體的活性以及轉(zhuǎn)染過程中的重排，也可被高劑量的阿巴替尼抑制[7]。作為一種抗血管藥物，阿帕替尼主要攻擊腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞而非腫瘤本身，這些內(nèi)皮細(xì)胞有著較為穩(wěn)定的遺傳，且同種性強(qiáng)，故藥物可直接與其相互作用，從而提高藥效，降低耐藥性，一定程度上減少了副作用，顯著提高了對(duì)兩種或兩種以上化療藥無效的晚期胃癌患者生存期和無癥狀生存期[8]。

阿帕替尼的具體作用機(jī)制和使用方法仍值得研究和探討，過去幾年中已有不少實(shí)驗(yàn)室解答了其對(duì)胃癌中的影響。胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一是慢性炎癥。白細(xì)胞介素-17是一種不可忽視的促炎因子，它主要由TH17細(xì)胞分泌，并介導(dǎo)了先天和后天免疫，不僅在自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，對(duì)病原微生物具有防御作用，而且還促進(jìn)腫瘤血管生成，在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[9]。在進(jìn)展期胃癌患者的外周血中，IL-17水平高于早期胃癌患者。 因此，推測(cè)IL-17的過度表達(dá)可能與胃癌的進(jìn)展有關(guān)。在使用阿帕替尼一個(gè)療程后，血清IL-17出現(xiàn)了明顯的下降，其誘導(dǎo)的 IL-17下調(diào)是抑制腫瘤血管生成的結(jié)果。阿什沃思博士于1869年首次發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞，被原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤釋放入血液循環(huán)中，這些細(xì)胞具有特異性抗原和遺傳特性[10]。已有研究證實(shí)循環(huán)腫瘤細(xì)胞與胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[11]。在化療前或化療期間，循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平較高的患者通常提示了較差的預(yù)后。在中晚期胃腺癌伴有肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，使用阿帕替尼治療后，肝臟轉(zhuǎn)移灶體積明顯縮小，外周循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)值下降，其微循環(huán)收到了抑制，病人的無癥狀生存期得以延長(zhǎng)。但是否以外周循環(huán)腫瘤細(xì)胞作為臨床一線應(yīng)用阿帕替尼的指征仍需更多的研究和討論，目前對(duì)于該種類型的病例分析較少[8]。細(xì)胞自噬作用在一定條件下可以通過降解各型調(diào)節(jié)因子來促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡，而抑制自噬可以提高對(duì)其他試劑的反應(yīng)[12]。值得驚喜的是，自噬作用已被報(bào)道可以用于抵抗酪氨酸激酶抑制劑在肺癌、甲狀腺和膀胱癌中的耐藥性，這不禁讓我們思考其在胃癌中的作用。阿帕替尼通過上調(diào)自噬相關(guān)基因7（ATG7）的表達(dá)促進(jìn)自噬活化，然而自噬抑制會(huì)增強(qiáng)阿帕替尼誘導(dǎo)的人胃癌細(xì)胞凋亡。通過circRNA測(cè)序和生物信息學(xué)的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)circRACGAP1可抑制miR-3657的活性，進(jìn)一步上調(diào)miR-3657的靶基因ATG7。在體內(nèi)外，特異性的敲除circRACGAP1可抑制自噬使胃癌細(xì)胞對(duì)阿帕替尼敏感，從而提高阿帕替尼在胃癌中的抗腫瘤作用[13]。

近年來，抗血管生成藥物已廣泛應(yīng)用于治療癌癥、眼科疾病和克羅恩病等。隨著使用的逐漸普及，越來越多的潛在毒性被實(shí)驗(yàn)員們挖掘出來，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如高血壓、中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征、蛋白尿等常見的3、4級(jí)不良反應(yīng)還有部分抗血管藥物的經(jīng)典毒性如胃腸道穿孔，血栓栓塞等[14]。同時(shí)抗血管生成藥物可導(dǎo)致血管發(fā)育不良，藥物無法達(dá)到指定的區(qū)域或停留時(shí)間不夠長(zhǎng)，從而影響治療的效果。此外阿帕替尼主要由細(xì)胞色素P450變異體CYP3A代謝，其口服生物利用度較差，單一口服給藥和全身用藥易被廣泛代謝。阿帕替尼的治療指數(shù)很窄，與CYP3A4基因的抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)使用會(huì)導(dǎo)致血漿抗癌藥物濃度升高或降低，進(jìn)而引起高血壓、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)[7]。

由于阿帕替尼面市時(shí)間較短，對(duì)其的研究還在不斷開展，了解也在不斷加深。進(jìn)一步探索阿帕替尼的最佳用藥方案，持續(xù)用藥時(shí)間，不良反應(yīng)的產(chǎn)生和治療，早日實(shí)現(xiàn)其個(gè)體化治療，為更多胃癌患者帶來希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Jim MA， Pinheiro PS， Carreira H， Espey DK. Stomach cancer survival in the United States by race and stage （2001–2009）： findings from the CONCORD-2 study[J]. Cancer. 2017;123（Suppl 24）：4994–5013.

[2] Hsieh HL1， Tsai MM1. Tumor progression-dependent angiogenesis in gastric cancer and its potential application[J]. World J Gastrointest Oncol.， 2019， 11（9）：686-704.

[3] Takahari， Daisuke. Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer[J]. Gastric Cancer， 2017， 20（3）：395-406.

[4] Folkman J. Tumor angiogenesis： Therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285：1182-6.

[5] Gump JM， et al. Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1[J]. Nat. Cell Biol. 2014， 16：47–54.

[6] Liang G， Liu Z， Wu J， Cai Y， Li X. Anticancer molecules targeting fibroblast growth factor receptors. Trends Pharmacol Sci. 2012， 33：531–541.

[7] Gao J， Ren H， Feng Z. Effects of multidose simvastatin co-administration on pharmacokinetic profile of apatinib in rats by UPLC-MS/MS[J].Xenobiotica. 2020， 19：1-6.

[8] Weikai Chen， Jianping Yu， Yanan Zhang. First-line application of apatinib combined with S-1 based on peripheral circulating tumor cell screening to treat advanced gastric adenocarcinoma： a case report[J].Ann Transl Med.2019， 7（8）： 181.

[9] WangN，Yang J，LuJ.IL-17 gene polymorphism is associated with susceptibility to gastric cancer. Tumour Biol. 2014;35：10025–10030.

[10] Plaks V， Koopman CD， Werb Z. Cancer. Circulating tumor cells[J]. Science 2013;341：1186-8.

[11] Uenosono Y， Arigami T， Kozono T， et al. Clinical significance of circulating tumor cells in peripheral blood from patients with gastric cancer[J]. Cancer . 2013， 119：3984-91.

[12] Wang W， et al. Targeting autophagy sensitizes BRAF-mutant thyroid cancer to Vemurafenib[J].J.Clin.Endocr. Metab. 2017， 102：634–643.

[13] Ling Ma， Zhangding Wang， Mengyan Xie，et al. Silencing of circRACGAP1 sensitizes gastric cancer cells to apatinib via modulating autophagy by targeting miR-3657 and ATG7[J]. Cell Death Dis. 2020， 11（3）： 169.

[14] Roviello G， Polom K， Roviello F，et al. Targeting VEGFR-2 in metastatic gastric cancer：results from a literature-based meta-analysis[J]. Cancer Invest. 2017;35：187–94.