中藥復(fù)方對(duì)阿爾茲海默病患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分影響的Meta分析

王 雨，羅 楠，曾楚華，陳龍菊，冉思邈，袁德培*

1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部(湖北 恩施 445000) 2.青島市中醫(yī)醫(yī)院(青島市海慈醫(yī)院)(山東 青島 266033) 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(湖北 武漢 430065)

癡呆為臨床常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，2010年全球癡呆患者數(shù)即已達(dá)到3 600萬(wàn)，2000-2016年期間醫(yī)療費(fèi)用每年增長(zhǎng)15.9%，2016年達(dá)到9 480億美金，對(duì)患者家庭、社會(huì)醫(yī)保造成了巨大的壓力[1]。阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，又稱(chēng)為老年性癡呆，為老年人最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，初期表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知功能損傷，后期出現(xiàn)精神行為異常，并可引起患者死亡。本病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素包括基因突變、年齡、性別、腦外傷等，病理改變主要為淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失、大腦皮質(zhì)萎縮等。目前本病診斷方法主要為美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)、美國(guó)國(guó)立老化研究院和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(NIA-AA)等機(jī)構(gòu)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合相關(guān)輔助方法，包括血/腦脊液蛋白組分析、PET/CT等[2]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)AD的診治由來(lái)久矣，《內(nèi)經(jīng)》所記載的“善忘”即為本病的癥狀，人體的衰老促成臟腑功能衰弱，病理產(chǎn)物形成，后世醫(yī)家亦針對(duì)本虛標(biāo)實(shí)病機(jī)進(jìn)行治療[3]。中醫(yī)藥治療AD的基礎(chǔ)、臨床研究均已取得一定成果，但仍缺乏大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)較少進(jìn)行辨證分型，均成為中醫(yī)藥臨床研究需要解決的問(wèn)題。本研究通過(guò)Meta方法，對(duì)已發(fā)表的臨床中藥復(fù)方治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行整理，探討中藥復(fù)方治療AD的有效性，并觀(guān)察其對(duì)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)及日常生活能力量表(ADL)評(píng)分的影響。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源檢索已發(fā)表的臨床RCT，時(shí)間從建庫(kù)至2019年6月30日，中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普智立方，以“阿爾茲海默病”“老年性癡呆”“中醫(yī)藥”“中藥”為檢索詞；外文文獻(xiàn)檢索PubMed、Springer、Web of Science、愛(ài)思唯爾ScienceDirect，以“Alzheimer’s disease”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”為檢索詞。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷為AD或老年性癡呆；②符合RCT的原則；③治療組采用中藥復(fù)方，對(duì)照組采用西藥治療；④可全文下載或閱讀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合RCT的原則；②未進(jìn)行總有效率描述；③西藥組未進(jìn)行治療；④資料缺失，或?qū)儆诖T博士學(xué)位論文、書(shū)籍。

1.3資料篩選兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行RCT研究的納入、篩選工作，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，包括作者姓名、AD階段、性別比例、有效率等，錄入Microsoft Excel工作簿中，存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)、信息則由第3位研究員參與判定。

1.4統(tǒng)計(jì)分析結(jié)合Cochrane手冊(cè)5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，分析文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[4]。三臂研究拆分為兩臂研究；采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，若I2<50%，為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，否則進(jìn)行亞組分析、敏感性分析，判定異質(zhì)性來(lái)源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型；比較中醫(yī)藥與西藥治療AD的差別，包括有效率、MMSE、ADL，繪制森林圖、漏斗圖；二分類(lèi)變量將事件數(shù)、總數(shù)錄入軟件中，連續(xù)型變量將均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差錄入軟件；使用z(u)檢驗(yàn)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果通過(guò)對(duì)CNKI(611篇)、維普智立方(1 006篇)、萬(wàn)方(2 811篇)中文文獻(xiàn)，以及PubMed(995篇)、Web of Science(496篇)、Springer(3 439篇)、愛(ài)思唯爾ScienceDirect(6 781篇)英文文獻(xiàn)的篩選，有38篇中文[5-15,17-43]，1篇英文文獻(xiàn)[16]納入研究，共39篇RCT研究，試驗(yàn)均在我國(guó)醫(yī)院開(kāi)展，作者亦均為我國(guó)研究人員。

2.2基本信息、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入Meta分析39個(gè)RCT，共納入AD患者3 440例，給藥方式均為口服，8篇文獻(xiàn)描述AD患者的疾病階段[5,9-10,21,25-26,29,33]；中藥復(fù)方組、西藥組的患者基線(xiàn)資料均衡，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療方法方面，中藥-西藥-灸法1篇[5]，中藥-西藥12篇[7,10,17-18,24,31-32,34,36,40,42-43]，中藥有27篇[6,8,9,11-17,19-23,25-30,33,35,37-39,41]，共3種治療措施；結(jié)局指標(biāo)方面，描述MMSE的文獻(xiàn)29篇[5,8,10-11,13-23,25-27,29-38,42]，描述ADL的文獻(xiàn)22篇[9-11,13-14,16,19-22,24-25,27,29,31,33-34,36-38,41-42]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方面，隨機(jī)序列的產(chǎn)生低風(fēng)險(xiǎn)17篇[8-12,14-16,20,22,26,29-34]，高風(fēng)險(xiǎn)3篇[21,39,41]；1篇[29]描述分配隱藏、實(shí)施者和參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法，屬于低風(fēng)險(xiǎn)，38篇[5-28,30-43]未描述相關(guān)盲法；不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)方面，38篇[5-30,32-43]有相關(guān)描述，1篇文獻(xiàn)[31]未對(duì)失訪(fǎng)原因進(jìn)行描述，且未進(jìn)行意向治療(ITT)分析，為高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)；所有文獻(xiàn)[5-43]未描述選擇性發(fā)表、其他偏倚，見(jiàn)表1，圖1、2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本信息

續(xù)表1：

圖1 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)表

2.3治療有效率39篇文獻(xiàn)[5-43]納入研究，I2=47%，P=0.000 7，采用固定效應(yīng)模型。敏感性分析提示，楊丁友等[6]進(jìn)行的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，但納入研究患者數(shù)量合理，敏感性分析證實(shí)該研究對(duì)中藥有效率結(jié)果無(wú)明顯影響，故未進(jìn)行剔除。從森林圖中可觀(guān)察到，在各治療時(shí)間1個(gè)月[RR=1.65,95%CI(1.39,1.97)]、2個(gè)月[RR=1.15,95%CI(1.05,1.26)]、3個(gè)月[RR=1.20,95%CI(1.13,1.28)]、6個(gè)月[RR=1.14,95%CI(1.03,1.25)]、NR個(gè)月[RR=1.27,95%CI(1.15,1.39)]，中藥治療有效率均更優(yōu)(P<0.01)，中藥各治療時(shí)間合并[RR=1.22,95%CI(1.17，1.27)]有效率優(yōu)于西藥(P<0.01)(見(jiàn)圖3)。漏斗圖各文獻(xiàn)非對(duì)稱(chēng)分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究，見(jiàn)圖4。

圖3 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究有效率的森林圖

圖4 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究有效率的漏斗圖

2.4MMSE評(píng)分29篇文獻(xiàn)[5,8,10-11,13-23,25-27，29-38,42]納入研究，I2>50%，P<0.10，存在明顯異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析。治療時(shí)間1個(gè)月[MD=1.06,95%CI(0.15,1.97)]、2個(gè)月[MD=2.27,95%CI(0.59,3.95)]、3個(gè)月[MD=1.41,95%CI(0.06,2.76)]、6個(gè)月[MD=2.27,95%CI(0.75,3.78)]、NR個(gè)月[MD=4.30,95%CI(3.63,4.97)]均可改善MMSE評(píng)分(P<0.05)，中藥各治療時(shí)間合并[MD=1.82,95%CI(0.91,2.72)]亦能有效提高M(jìn)MSE評(píng)分(P<0.000 1)(見(jiàn)圖5)。漏斗圖各文獻(xiàn)非對(duì)稱(chēng)分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究，見(jiàn)圖6。

圖5 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究MMSE的森林圖

圖6 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究MMSE的漏斗圖

2.5ADL評(píng)分22篇文獻(xiàn)[9-11,13-14,16,19-22,24-25,27,29,31,33-34,36-38,41-42]納入研究，I2>50%，P<0.01，存在明顯異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析。治療時(shí)間6個(gè)月[MD=-3.82,95%CI(-7.15,-0.49)]可有效降低ADL評(píng)分(P=0.02)，而2個(gè)月[MD=-4.57,95%CI(-18.32，9.18)]、3個(gè)月[MD=0.32,95%CI(-1.06，1.70)]、NR個(gè)月[MD=5.43,95%CI(-4.07,14.93)]對(duì)ADL評(píng)分無(wú)明顯改善作用(P>0.05)，中藥各治療時(shí)間合并[MD=-1.00,95%CI(-4.56，2.56)]對(duì)降低ADL評(píng)分無(wú)明顯作用(P=0.58)(見(jiàn)圖7)。漏斗圖各文獻(xiàn)非對(duì)稱(chēng)分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究，見(jiàn)圖8。

圖7 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究ADL的森林圖

圖8 中藥復(fù)方治療阿爾茲海默病RCT研究ADL的漏斗圖

2.6不良反應(yīng)8篇文獻(xiàn)[7-8,16,24,30-31,34,43]描述治療過(guò)程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)及表現(xiàn)(見(jiàn)表1)，許鵬杰等[7]報(bào)告參考組患者出現(xiàn)惡心6例，嘔吐2例，研究組出現(xiàn)惡心3例；劉暉等[8]、Liu P等[16]報(bào)告，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)、副作用；李鴻萱等[24]報(bào)告西藥組出現(xiàn)嗜睡5例，頭暈、頭痛5例，失眠2例，錐體外不良反應(yīng)4例，中藥組出現(xiàn)嗜睡3例，失眠2例，錐體外不良反應(yīng)1例；賈茜等[30]報(bào)告觀(guān)察組出現(xiàn)惡心1例，乏力1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心3例，乏力2例，皮疹2例，腹瀉4例；趙贊等[31]報(bào)告對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，頸部瘙癢感1例，觀(guān)察組出現(xiàn)腹脹1例，惡心1例。亓愛(ài)芹等[34]報(bào)告對(duì)照組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，失眠1例，研究組出現(xiàn)惡心嘔吐2例；張馨娜等[43]報(bào)告觀(guān)察組出現(xiàn)惡心2例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心5例，嘔吐2例。

3 討論

AD為老年人常見(jiàn)疾病以及重要的死亡誘因[44-45]，本病的治療藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、清除/抑制合成Aβ的藥物、針對(duì)tau的藥物等，但FDA批準(zhǔn)用于AD治療的5種藥物僅能改善相關(guān)癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)本病進(jìn)程。依據(jù)Aβ毒性假說(shuō)設(shè)計(jì)的抗體、分泌酶抑制劑，在臨床試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)期效果，故研究者認(rèn)為成功的藥物應(yīng)針對(duì)AD多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行治療，并有研究者提出[46]可進(jìn)行AD患者的早期干預(yù)，比如輕度認(rèn)知障礙(MCI)人群的治療，這與我國(guó)中醫(yī)藥的癡呆診療理念不謀而合。

中醫(yī)藥對(duì)于本病的治療具有自身完整的體系，《內(nèi)經(jīng)》即已記載“癡呆”病名，老年人自身具有五臟漸虧，氣血津液運(yùn)行不暢的特點(diǎn)，又“靈機(jī)記性不在心而在腦”，從而促成老年性癡呆腎虛髓衰、腦絡(luò)痹阻的病機(jī)，形成本虛標(biāo)實(shí)之證[3,47]?！端貑?wèn)·示從容論》對(duì)老年人疾病治療提出“年長(zhǎng)則求之于腑”，補(bǔ)益脾胃以壯氣血，充養(yǎng)后天，則能濡養(yǎng)腦竅、臟腑[48]；腦為髓海，《靈樞·經(jīng)脈篇》載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，故當(dāng)補(bǔ)益肝腎之精，袁德培教授所確立的固本健腦法即是在此理論基礎(chǔ)上建立的，培補(bǔ)先后天之本[49]；對(duì)于標(biāo)實(shí)的病機(jī)，當(dāng)采用化痰祛瘀、醒腦開(kāi)竅之法，如滌痰湯、通竅活血湯、黃連解毒湯等[50]。中藥多糖類(lèi)提取物可有效抑制Aβ、tau蛋白的積聚，改善凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、鈣通道信號(hào)，并提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，改善認(rèn)知功能，中藥復(fù)方在臨床應(yīng)用中亦取得了較好的效果。中藥成分復(fù)雜，造成中藥標(biāo)準(zhǔn)化的困難，無(wú)法有效確定治療AD的主要有效成分，以及藥物間的相互影響；Cheng等[51]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方可以靶向凋亡、泛素化蛋白治療AD，其中核糖體蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)和脆性組氨酸三聯(lián)體(FHIT)為最佳的靶標(biāo)，從蛋白分子水平明確了中藥復(fù)方治療AD多靶點(diǎn)的有效性、優(yōu)勢(shì)。

本研究納入的39篇RCT均在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，治療種類(lèi)包括中藥-西藥-灸法、中藥-西藥、中藥3種；在各治療時(shí)間(1、2、3、6、NR個(gè)月)，中藥治療有效率均高于西藥(P<0.01)，中藥各治療時(shí)間合并有效率優(yōu)于西藥(P<0.05)；治療時(shí)間1、2、3、6、NR個(gè)月均可提高M(jìn)MSE評(píng)分(P<0.05)，中藥各治療時(shí)間合并[MD=1.82,95%CI(0.91,2.72)]可有效提高M(jìn)MSE評(píng)分(P<0.000 1)；僅治療時(shí)間6個(gè)月可有效降低ADL評(píng)分(P=0.02)，中藥各治療時(shí)間合并[MD=-1.00，95%CI(-4.56,2.56)]對(duì)降低ADL評(píng)分無(wú)明顯作用(P=0.58)；中藥治療的有效率、MMSE、ADL評(píng)分漏斗圖文獻(xiàn)非對(duì)稱(chēng)分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究。提示，中藥治療AD的有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，可改善患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分，并與治療時(shí)間相關(guān)。

本研究的優(yōu)勢(shì)：①對(duì)中藥治療AD的RCT研究進(jìn)行亞組分析，觀(guān)察到各治療時(shí)間(1、2、3、6、NR個(gè)月)對(duì)有效率、結(jié)局指標(biāo)的影響；②近5年研究占到一半，中藥復(fù)方治療AD理論不斷提升，有效避免RCT研究設(shè)計(jì)者自身中醫(yī)理論的不足。本研究存在一定的局限性：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，缺乏隨機(jī)序列生成方法、分配隱藏、盲法的描述，存在方法學(xué)問(wèn)題、風(fēng)險(xiǎn)偏倚；②樣本量較小，AD階段、中藥藥物種類(lèi)、劑量，以及對(duì)照組藥物種類(lèi)的不同，均可引起異質(zhì)性，其中MMSE、ADL評(píng)分無(wú)法進(jìn)行有效的敏感性分析、亞組分析；③文獻(xiàn)普遍采用治療前后MMSE、ADL評(píng)分觀(guān)察，以及治療過(guò)程中不良反應(yīng)，未進(jìn)行相應(yīng)的隨訪(fǎng)，無(wú)法有效評(píng)估中藥治療長(zhǎng)期療效?？紤]到本研究的局限性，相關(guān)結(jié)論仍需大樣本、設(shè)計(jì)合理的RCT研究進(jìn)行補(bǔ)充論證。