方丹楓 葉 斌 余永國 張志剛 李 星

1.臺州市中心醫(yī)院（臺州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）兒內(nèi)科（浙江臺州 318000）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳科（上海 200092）

Coffin-Siris 綜合征（Coffin-Siris syndrome，CSS）是一種罕見的遺傳性疾病，以常染色體顯性遺傳方式遺傳，男女發(fā)病比例無差異。CSS于1970年首次報道，典型臨床表現(xiàn)為不同程度的生長發(fā)育遲緩、智力低下、肌張力低下、第五指/趾發(fā)育不全、典型特征性特殊面容（面容粗糙、前發(fā)際線低、濃眉、長睫毛、塌鼻梁、鼻尖寬、嘴大、上唇薄、下唇厚），部分患者伴有多毛或毛發(fā)稀疏，此外還可合并有心臟、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，且可有喂養(yǎng)困難、眼科疾病、聽力障礙、行為異常等癥狀。本文報告1 例喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育落后伴特殊面容患兒，經(jīng)高通量測序技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)6號染色體上ARID1B基因（NM_020732.3）：c.6683C>A（p.Ser2228*）的新發(fā)變異，軟件預(yù)測有致病性。

1 臨床資料

患兒，男，6 歲2 月齡，因生長落后就診?；純篏1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.75 kg。出生后即出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢，5 月齡時體質(zhì)量4.2 kg，曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診疑為“乳糖不耐受”，予無乳糖配方奶喂養(yǎng)3個月，效果不理想。3歲時患兒身高83.7 cm（－3.45 SD），體質(zhì)量10.1 kg（－2.99 SD），頭圍48.0 cm（－1.23 SD）；運(yùn)動及智力發(fā)育明顯落后，2.5歲會走路，目前僅會無意識叫“爸爸”，拒與人互動，多動，且有攻擊行為?；純河邢忍煨院碥浌前l(fā)育不良史，心臟B超示房間隔缺損（二孔區(qū)2 mm）。父母表型無異常，非近親結(jié)婚，母孕期體健。入院體格檢查：身高101.2 cm（－3.72 SD），體質(zhì)量14.4 kg（－2.75 SD），頭圍50.0 cm（－1.15 SD）；眉毛濃密，前額發(fā)際線較低，長睫毛，塌鼻梁，鼻尖寬，嘴大，上嘴唇薄，下嘴唇厚（圖1），漏斗胸；聽力、視力無異常，心肺腹無異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征；第五指趾無畸形，四肢及脊柱無畸形，全身皮膚無色素沉著或白斑，無多毛。3歲時嬰幼兒智能發(fā)育測驗(yàn)（CDCC）：智力發(fā)展指數(shù)（MDI）<50（相當(dāng)于17.6月齡），運(yùn)動發(fā)展指數(shù)（PDI）<50（相當(dāng)于24月齡）。4歲時韋氏學(xué)齡前期及初小兒童智力測驗(yàn)量表（WPPSI）總IQ<55，提示中度智力落后。腦電圖無異常。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血液生化、甲狀腺功能均無異常；類胰島素生長因子I為62 μg/L，類胰島素生長因子結(jié)合蛋白3為3.5 μg/mL；生長激素激發(fā)試驗(yàn)中生長激素峰值5.3 ng/mL（可樂定，60 min），3.5 ng/mL（精氨酸，30 min）；染色體為46，XY；骨齡片提示5歲；垂體磁共振（MRI）未見異常。

圖1 患兒特殊面容

根據(jù)患兒存在生長發(fā)育遲緩、智力落后、先天性心臟病等多方面異常，且伴有特殊面容，常規(guī)染色體檢查未見異常，考慮可能存在遺傳性疾病，故行全外顯子測序以明確病因。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核、患兒父母簽署知情同意書后，抽取患兒和父母外周血送上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所行高通量全外顯子測序。結(jié)果顯示，患兒6號染色體上存在c.6683C>A（p.Ser2228*）變異（圖2），為ARID1B基因上一個未見報道的新發(fā)雜合性變異，該變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯截短。其在正常人群數(shù)據(jù)庫中為低頻變異，PP3生物信息學(xué)蛋白功能綜合性預(yù)測軟件REVEL 預(yù)測為有致病性。結(jié)合患兒存在較典型的CSS 臨床表型，患兒父母親表型無異常，父母親外周血一代測序驗(yàn)證均未發(fā)現(xiàn)該基因變異，考慮該新發(fā)雜合性變異存在致病性。

圖2 患兒及父母基因測序結(jié)果

2 討論

目前國內(nèi)外確診報道CSS 200 余例[1]。研究發(fā)現(xiàn)CSS 的發(fā)生與SWI/SNF 復(fù)合物的異常改變相關(guān)。SWI/SNF 復(fù)合物是一種進(jìn)化保守、由多個亞單位組成的染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物，該復(fù)合物可利用ATP水解產(chǎn)生的能量驅(qū)動核小體使染色體重構(gòu)，在細(xì)胞中調(diào)控大量的基因表達(dá)，該復(fù)合物異常影響機(jī)體廣泛的生理過程，可導(dǎo)致CSS 發(fā)生。大量研究表明，SWI/SNF 復(fù)合物的異常改變主要與AIRD1A、AIRD1B、SMARCA4、SMARCB1、SMATCE1、SOX11六個基因相關(guān)；近期有研究新發(fā)現(xiàn)SMARCA 2基因、PHF 6基因的致病性變異也可能與之相關(guān)[1-3]。其中約60%以上CSS患者有ARID1B基因變異，主要是點(diǎn)突變，少數(shù)患者存在大片段缺失[1、4]。ARID1B基因位于染色體6q25.3區(qū)，全長約433 kb，包含24個外顯子，并產(chǎn)生9 648 bp轉(zhuǎn)錄本。該基因編碼的蛋白包含2 249 個氨基酸，所編碼的蛋白具有典型的AT富含結(jié)構(gòu)域（AT-rich interactive domain），可參與SWI/SNF復(fù)合物的募集作用與DNA結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而且該基因在多種細(xì)胞中表達(dá)。研究表明其在大腦發(fā)育早期過程中發(fā)揮重要作用，與ARID1B相關(guān)的SWI/SNF復(fù)合物參與哺乳動物大腦內(nèi)的神經(jīng)元分化和成熟過程，特別是發(fā)展成椎體神經(jīng)元以生成復(fù)雜的樹突結(jié)構(gòu)[5-6]。

在臨床表型上CSS患兒存在異質(zhì)性，且在生長的不同時期存在差異，隨著年齡增長，患兒的臨床表型日趨明顯。嬰兒期臨床表型不明顯，可能會有一些先天性外形異常，包括第五指趾遠(yuǎn)端和/或指甲發(fā)育不全，特殊面容；除卻外形特征，在嬰兒期可能首先被家長發(fā)現(xiàn)的問題包括喂養(yǎng)困難（90%）、生長緩慢（90%）、低鉀血癥（75%）、癲癇發(fā)作（50%）、聽力障礙（45%）、視力障礙（40%）、先天性心臟?。?5%）、泌尿生殖系統(tǒng)畸形（35%）[7-8]。兒童期臨床表現(xiàn)日益明顯，可有較明顯不同程度的發(fā)育和認(rèn)知遲緩，其中語言表達(dá)障礙較突出。研究表明，CSS 患兒通常有中到重度的智力落后（IQ在40到69之間），但也有報道IQ高達(dá)97的CSS患兒[2]。除常見的典型癥狀外，約1/3患兒有先天性心臟病，包括室間隔缺損、房間隔缺損、法洛四聯(lián)癥等；約1/3 患兒有泌尿系生殖系統(tǒng)畸形，最常見有隱睪、尿道下裂、馬蹄腎等[7-8]；此外還可合并生長落后、多種類型的癲癇發(fā)作、胼胝體發(fā)育不全、關(guān)節(jié)松弛、脊柱側(cè)彎、疝氣、眼瞼下垂、視力障礙、白內(nèi)障、青光眼、白癜風(fēng)、多發(fā)黑色素痣、多動、自閉及攻擊性行為等多系統(tǒng)癥狀[7-10]。盡管導(dǎo)致CSS的基因的致病變異與腫瘤發(fā)生有關(guān)，但目前缺乏腫瘤風(fēng)險的數(shù)據(jù)。目前文獻(xiàn)報道3例CSS 患者有腫瘤疾病，包括肝母細(xì)胞瘤（ARID1A致病變異）、甲狀腺乳頭狀癌（4.2 mb片段缺失，其中包括ARID1B基因）、神經(jīng)鞘瘤（SMARCB1致病變異）[11-14]。

在臨床工作中，對于存在以上疑似臨床表型患兒建議盡早行多基因組檢測或全外顯子測序以明確診斷。對于CSS患者，在確診后需先進(jìn)行系統(tǒng)評估，包括生長發(fā)育、智力、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、膳食營養(yǎng)、眼科、聽覺、心臟超聲、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等評估，且需定期隨訪監(jiān)測。目前CSS 尚無根治方法，治療重點(diǎn)在于對已出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行對癥治療緩解相關(guān)癥狀（如對喂養(yǎng)困難者的營養(yǎng)指導(dǎo)、鼻飼喂養(yǎng)；先天性心臟病、尿道下裂等各臟器畸形者手術(shù)治療；視力矯正；聽力障礙者使用助聽器等），還有對先證者家庭進(jìn)行遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷、胚胎植入前的遺傳診斷。

本例患兒宮內(nèi)發(fā)育未見明顯異常，生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢、運(yùn)動智力發(fā)育落后，且曾被誤診為乳糖不耐受、腦癱，就診時患兒具有特殊面容、房間隔缺損、骨齡落后、生長激素缺乏，染色體結(jié)果無異常，最終利用高通量全外顯子測序檢查發(fā)現(xiàn)ARID1B基因存在新發(fā)變異，故診斷為CSS。目前患兒運(yùn)動發(fā)育尚可，但智力發(fā)育仍明顯落后，且出現(xiàn)自閉、多動、攻擊性行為。建議家長每6～12個月定期至心胸外科、內(nèi)分泌科、兒?？?、眼科等隨訪評估，并繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。針對生長遲緩、生長激素缺乏給予生長激素治療。目前患兒生長激素治療效果尚可，0.135 IU/(kg·d)治療8個月，身高增高5.3 cm，從－3.72 SD上升至－3.40 SD，但對于生長激素治療效果仍需進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上，目前CSS 全球報道病例數(shù)較少。本例患兒經(jīng)高通量測序發(fā)現(xiàn)ARID1B基因1個新的點(diǎn)突變，充實(shí)了中國人群ARID1B基因的變異數(shù)據(jù)庫，且可為本例患兒家庭的遺傳咨詢提供依據(jù)。建議在生育下一胎或下一代時可行產(chǎn)前診斷（孕期羊水或絨毛基因檢測）或胚胎植入前遺傳診斷（第三代試管）。對于在本例患兒ARID1B基因發(fā)現(xiàn)的新的點(diǎn)突變的致病性有待進(jìn)一步研究。