楊 俊,印 于,倪才方,朱曉黎,李 智,張 申,黃 鵬,王萬勝
蘇州大學附屬第一醫(yī)院 介入科,江蘇 蘇州 215000
肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是應用最廣泛的肝癌治療方式之一,TACE是巴塞羅那分期(BCLC)推薦的中期肝癌的標準治療方式,在長期實踐過程中,TACE亦用于無法行治愈性治療(外科切除、射頻消融等)的早期肝癌[1]。另外,也有研究[2]表明對于伴有非門靜脈主干癌栓患者,TACE治療可以延長其生存期。但是,大部分肝癌患者存在肝硬化基礎,多次重復TACE治療可加重肝硬化程度及肝功能損傷。因此,規(guī)范的TACE治療評分體系亟需建立,以合理的評估肝癌患者TACE治療預后和指導TACE治療周期,并據(jù)此確定患者是否需要轉(zhuǎn)變治療策略,如聯(lián)合靶向治療等[3-4]。為了能夠篩選出TACE治療效果不佳的患者,一系列預測評分系統(tǒng)(HAP、ART、ABCR等)被提出[5],其中ABCR評分研究對象以病毒性肝炎患者為主,更切合我國肝癌流行病學特征,ABCR評分是基于AFP、肝功能Child-Pugh分級、BCLC分期和腫瘤客觀緩解情況4項指標建立的預后評估系統(tǒng)。若評分≤0分,TACE治療受益,可繼續(xù)TACE治療;若評分≥4分,TACE治療效果不佳;若評分在1~3之間,尚不能確定何種治療方案讓患者受益[4]。本研究旨在驗證ABCR評分系統(tǒng)的有效性并探討評分在1~3分的患者應采取何種治療方式。
1.1 研究對象 選取2008年1月-2017年12月于本院行TACE治療的肝細胞癌患者。肝細胞癌的診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]診斷標準,患者年齡≥18周歲,肝功能Child-Pugh評分≤9分,ECOG評分≤2分。所有患者均不伴有門靜脈主干癌栓,TACE不作為肝移植或外科切除的橋接治療,不聯(lián)合射頻等局部消融治療。
1.2 分組 為研究不同ABCR分值患者再次TACE治療的有效性,選取連續(xù)行TACE治療(至少2次,且不聯(lián)合全身系統(tǒng)治療,治療間隔為4~8周)的229例患者為A組,并根據(jù)患者ABCR評分分值,分為A1組(ABCR評分≤0,n=92)、A2組(ABCR評分1~3分,n=78)和A3組(ABCR評分≥4,n=59)。
為研究ABCR評分為1~3分患者首次TACE治療后接受不同治療方案的生存期,選取首次行TACE治療的ABCR評分為1~3的118例患者為B組,并根據(jù)后續(xù)治療方案的不同,分為B1組(首次TACE后繼續(xù)TACE,n=78)、B2組(TACE聯(lián)合索拉非尼,n=21)和B3組(索拉非尼單藥治療,n=19)。
1.3 方法 所有患者均予以傳統(tǒng)TACE治療,首次TACE治療4~8周后評估Child-Pugh評分變化、腫瘤緩解情況,結(jié)合首次TACE前AFP、BCLC分期,計算得出患者ABCR評分值(算法見表1)。腫瘤緩解情況根據(jù)增強CT或MR結(jié)果,以mRECIST標準來進行判定。
表1 ABCR評分表(各分值相加)
1.4 隨訪 隨訪結(jié)束時間為2018年12月31日,以患者死亡為終點事件,失訪患者剔除,隨訪結(jié)束仍存活作為截尾事件。患者生存期定義為:第2次TACE治療或轉(zhuǎn)變治療方案前1天至患者死亡或隨訪截止,生存期按“月”計算。
1.5 倫理學審查 本研究通過蘇州大學附屬第一醫(yī)倫理委員會審批[批號:(2017)倫審批第157號]。
1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,log-rank檢驗比較各組生存期。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 一般資料 A組患者229例,平均(57.0±11.9)歲,B組患者118例,平均(58.2±11.8)歲。2組患者一般基線資料見表2。
表2 2組患者一般資料[例(%)]
2.2 A組生存情況 A組患者總體中位生存期12.7個月(95%CI:10.2~15.2)。A1組患者中位生存期32.0個月(95%CI:27.7~36.3),A2組患者中位生存期10.3個月(95%CI:8.4~12.2),A3組患者中位生存期4.6個月(95%CI:3.7~5.5)。log-rank檢驗結(jié)果顯示,A1組和A2組患者生存期比較差異有統(tǒng)計學差異(χ2=106.99,P<0.01),A2組和A3組患者生存期比較差異有統(tǒng)計學差異(χ2=49.66,P<0.01)(圖1)。
2.3 B組生存情況 B組患者總體中位生存期10.3個月(95%CI:9.0~11.6)。B組118例患者中有40例服用索拉非尼,開始服用時間均在首次TACE治療復查后(4~8周),對于采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療的B2組患者,在第2次TACE后患者肝功能允許的情況下開始服用索拉非尼。索拉非尼起始劑量為800 mg(400 mg,2 次/d),若出現(xiàn)不可耐受的不良反應,可逐步減少每日劑量至400 mg(400 mg,1 次/d),甚至200 mg(200 mg,1 次/d),若出現(xiàn)嚴重毒性反應則停藥。
B1、B2和B3組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3)。B1組患者中位生存期10.3個月(95%CI:8.4~12.2),B2組患者中位生存期14.8個月(95%CI:7.8~21.8),B3組患者中位生存期6.0個月(95%CI:4.6~7.4)。log-rank檢驗結(jié)果顯示,B2組組生存期優(yōu)于B1組(χ2=6.80,P<0.01)和B3組(χ2=29.89,P<0.01)(圖2)。
表3 B組患者一般資料(例)
我國臨床實踐中,TACE的適應證主要為Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者,還有部分不能或不愿接受外科切除的Ⅰb、Ⅱa期患者[6]。作為一種姑息性療法,常常因為無法徹底栓塞、新生腫瘤血管形成、腫瘤復發(fā)等原因,同一患者需要行多次TACE治療。由于肝癌腫瘤的高度異質(zhì)性,TACE治療效果也存在很大差異。有研究者根據(jù)首次TACE后患者反應結(jié)果建立評分系統(tǒng),用來預測繼續(xù)行TACE治療患者的生存獲益。Sieghart等[7]建立的ART評分系統(tǒng)包括3個變量:患者第2次TACE前肝功能Child-Pugh評分有無升高、AST是否超過基線值25%、影像學上腫瘤有無緩解。該評分系統(tǒng)將患者分為2組,一組ART分值為0~1.5,中位生存期23.7個月,可考慮繼續(xù)行TACE治療;另一組ART分值≥2.5,中位生存期6.6個月,TACE治療效果不佳,可考慮轉(zhuǎn)變治療方案。但有學者[8]認為ART評分在計算過程中,“AST升高超過基線值25%”這一變量權(quán)重過高,而“影像學上腫瘤緩解”這一變量權(quán)重過低,這些導致其預測結(jié)果較實際情況偏差較大。另外ART評分系統(tǒng)納入患者的基礎疾病以酒精性肝硬化為主,而國內(nèi)患者基礎疾病以病毒性肝炎為主,因此,ART評分在國內(nèi)的應用范圍受限[9]。
本研究采用的ABCR評分是由Adhoute等[4]建立,通過線性趨勢檢驗對ABCR和ART的預測能力進行對比,發(fā)現(xiàn)ABCR評分系統(tǒng)預測患者生存期的能力更強。本研究A組納入229例肝細胞癌患者,評估ABCR評分系統(tǒng)的生存期預測能力,該組均采用傳統(tǒng)的碘油TACE且不聯(lián)合其他系統(tǒng)治療,較之前研究去除了更多混雜因素。本研究結(jié)果顯示,ABCR評分≤0、1~3、≥4三個分值組患者生存期差異顯著,說明ABCR評分對首次TACE后治療方式的選擇有指導意義,評分≤0的患者可繼續(xù)TACE治療,評分≥4的患者則不推薦繼續(xù)TACE治療,至于評分在1~3的患者,結(jié)合以往研究[10]尚未明確何種治療方案使患者獲益最大。
索拉非尼是第一個獲批用于治療中晚期肝癌的分子靶向藥物[11],多中心Ⅲ期臨床實驗[12]已證明了索拉非尼對晚期肝癌患者有一定的生存獲益。Lee等[13]認為對于TACE治療效果不佳的患者,索拉非尼可作為一種挽救性治療手段。越來越多的研究也表明TACE聯(lián)合索拉非尼可以延長患者生存期[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn),腫瘤負荷是TACE理想目標人群異質(zhì)性的主要來源,利用腫瘤最大直徑和腫瘤數(shù)目建立“Six-and-twelve”模型,在TACE前預測患者預后,從而更好地制訂臨床決策。該研究認為對于腫瘤負荷較大的患者,單純TACE治療獲益不大,可能需要聯(lián)合索拉非尼治療。但是該模型僅針對BCLC B期和無法行治愈性治療的A期患者,也未進一步探究腫瘤負荷較大患者TACE聯(lián)合索拉非尼治療的預后。而有亞洲學者[16]認為BCLC C期肝癌不一定是TACE的禁忌證,他們發(fā)現(xiàn)TACE治療伴門靜脈癌栓的患者可以延長其生存期。本研究B組納入的是經(jīng)首次TACE后復查計算ABCR評分為1~3分的患者,其中BCLC B期和C期肝癌占比分別為55%和43%,較為符合國內(nèi)TACE治療臨床應用情況。根據(jù)首次TACE后繼續(xù)TACE、TACE聯(lián)合索拉非尼、索拉非尼單藥治療分為三組,通過比較三組患者生存期差異,分析此評分值內(nèi)患者是否需要聯(lián)合索拉非尼治療。結(jié)果顯示,相比于繼續(xù)TACE和索拉非尼單藥治療,TACE聯(lián)合索拉非尼可以明顯延長患者生存期?;€資料顯示98%的B組患者為中晚期肝癌,先前的研究[17-19]也表明,對于中晚期肝癌患者,相較于單純的TACE或索拉非尼單藥治療,TACE聯(lián)合索拉非尼可以延長患者生存期。另外,92%的B組患者首次TACE后影像學檢查腫瘤無緩解,Wu等[20]研究發(fā)現(xiàn)對于TACE治療效果不佳的患者,聯(lián)合索拉非尼可延長患者生存期,這與本研究結(jié)果相一致。
綜上所述,ABCR評分系統(tǒng)對肝細胞癌患者的治療有一定的指導意義,ABCR評分≤0,可考慮繼續(xù)TACE治療;評分≥4,考慮轉(zhuǎn)為索拉非尼單藥治療;評分為1~3,可行TACE聯(lián)合索拉非尼治療。本研究為單中心回顧性研究,樣本量較少,可能會產(chǎn)生偏倚,未來仍需擴大樣本量,進行多中心、前瞻性研究加以證實。