孫 寶，白延寧，張媛媛，喬 逸，楊志福（1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 71008；.延安大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，陜西 延安 716000；.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽 7100；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7100）

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，與天然的生長抑素具有相似的作用，但是其作用更強(qiáng)、半衰期更長。奧曲肽主要抑制垂體生長激素以及消化系統(tǒng)分泌的肽類激素，如生長抑素、促甲狀腺激素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、腎素和胰高血糖素等。除此之外還可以降低門脈壓和內(nèi)臟血流量，有著較強(qiáng)的作用和長時間的作用效果。近年來，奧曲肽在臨床上廣泛用于治療急性重癥胰腺炎及胰腺圍術(shù)期、食管胃底靜脈曲張破裂出血、應(yīng)激性或消化性潰瘍出血，隨著在臨床上廣泛的應(yīng)用，其不良反應(yīng)病例報道也逐漸增多[1]。筆者探討自1988年以來文獻(xiàn)報道的奧曲肽所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)和一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

以奧曲肽、善寧、善得定、不良反應(yīng)為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫中關(guān)于奧曲肽不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，檢索時間為1988年1月 -2019年12月。對原始文獻(xiàn)進(jìn)行提取和分析。收集奧曲肽致不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)98篇，主要包括個案報道、文獻(xiàn)綜述等，剔除同一文獻(xiàn)的重復(fù)報道以及過于簡單的文獻(xiàn)報道，共計79篇[2-80]納入分析，提取病例共計110例。

1.2 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，將藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級。

1.3 統(tǒng)計方法

將收集的病例按照患者年齡、性別、原患疾病、用法用量、給藥途徑、ADR出現(xiàn)的時間、累及系統(tǒng)/器官、具體的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行信息提取，利用Excel表格進(jìn)行歸納和分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表文獻(xiàn)年份分布

奧曲肽所致110例ADR中，發(fā)表文獻(xiàn)年份以2001 -2005年最多，共計30例（27.27%）；其次為2011 -2015年，共計25例（22.73%），2016-2019年的共計22例（20.00%），詳見表1。

表1 發(fā)表文獻(xiàn)年份分布Tab 1 Year distribution of published literature

2.2 關(guān)聯(lián)性評價

通過對文獻(xiàn)報道的110例奧曲肽所致的不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，評價結(jié)果為“肯定”的共25例（22.73%）；“很可能”的共70例（63.63%）；“可能”共15例（13.64%）。

2.3 患者性別與年齡分布

110例奧曲肽所致ADR中，已知性別的共107例，其中男性63例，女性44例，男女比例為1.43∶1。在年齡分布方面，已知年齡的共98例，其中最小者為出生1 d的嬰兒，最大的為87歲的老年患者。45～64歲年齡段病例分布最多，共計40例（36.36%）。詳見表2。

2.4 原患疾病情況

110例奧曲肽引起的ADR中，原患疾病及用藥原因分布如下：消化道靜脈曲張或出血33例（30.00%），胰腺炎及胰腺術(shù)后26例（23.64%），肝硬化門脈高壓癥9例（8.18%），先天性高胰島素血癥8例（7.27%），肢端肥大癥7例（6.36%），內(nèi)分泌瘤6例（5.45%），腸梗阻或腸瘺、糖尿病、肝硬化肝癌各3例（2.73%），Ⅰ型呼吸窘迫綜合征和低血糖各2例（1.82%），惡性間質(zhì)瘤、高血壓、化療后腹瀉、獲得性免疫綜合征、酒精性肝病、類癌綜合征、溶血性貧血、十二指腸潰瘍各1例（0.91%）。

表2 奧曲肽所致ADR病例的年齡分布Tab 2 Age distribution of the patients with ADRs induced by octreotide

2.5 給藥方式

奧曲肽引起的ADR中，明確給藥方式的共95例。其中皮下注射40例（36.36%）；靜脈泵注22例（20.00%）；靜脈滴注18例（16.36%）；靜脈滴注+持續(xù)泵注10例（9.09%）；肌肉注射4例（3.64%）；皮下注射+靜脈泵注1例（0.91%）。

2.6 ADR發(fā)生時間

110例奧曲肽所致ADR中，只有89例有明確的ADR發(fā)生時間，其中5 min以內(nèi)發(fā)生的共12例（10.91%）；24 h以內(nèi)發(fā)生的共53例（48.18%）；15 d以后出現(xiàn)的共11例（10.00%）。詳見表3。

表3 奧曲肽引起ADR的發(fā)生時間分布情況Tab 3 Time distribution of octreotide-induced ADR

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

奧曲肽所致ADR累及多個系統(tǒng)/器官，臨床表現(xiàn)多樣，主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件和神經(jīng)系統(tǒng)等。其中導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)的ADR最多，共62例次（28.57%），主要的臨床表現(xiàn)為心率減慢、心悸等。詳見表4。

2.8 轉(zhuǎn)歸

奧曲肽所致110例的ADR中，67例（60.91%）患者停藥經(jīng)對癥治療后ADR癥狀消失；28例（25.46%）患者停藥經(jīng)對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；3例（2.73%）患者最終死亡。

表4 奧曲肽所致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADR induced by octreotide and main clinical manifestations

3 討論

3.1 性別與年齡

本研究所納入的110例奧曲肽所致ADR中，男性多于女性，以45～64歲年齡段發(fā)生人數(shù)最多?？赡芘c奧曲肽的應(yīng)用特點(diǎn)相關(guān)，此年齡段應(yīng)用奧曲肽較多[81]。

3.2 ADR與原患疾病、發(fā)生時間的關(guān)系

110例奧曲肽所致ADR中，原患疾病主要為消化道靜脈曲張或伴出血和胰腺炎及胰腺術(shù)后。由于奧曲肽幾乎可以抑制所有的內(nèi)外分泌功能，在臨床上廣泛應(yīng)用于上述兩種疾病，從而使其ADR的發(fā)生率升高。ADR發(fā)生的時間，最快的為2 min，24 h以內(nèi)出現(xiàn)的占到了約總病例數(shù)的一半，在首次和使用過程中出現(xiàn)的ADR占大多數(shù)。膽囊腫大和膽囊炎的發(fā)生一般為15 d，血小板降低的發(fā)生時間大于24 h。其他ADR出現(xiàn)基本都在24 h以內(nèi)。建議臨床在給予患者奧曲肽時，應(yīng)密切觀察患者的情況，尤其是在開始的24 h以內(nèi)，一旦發(fā)現(xiàn)奧曲肽所致ADR，應(yīng)及時采取停藥或相應(yīng)的對癥處理措施。

3.3 ADR的臨床表現(xiàn)

奧曲肽所致ADR累及系統(tǒng)主要為循環(huán)系統(tǒng)，臨床主要表現(xiàn)為心律失常，典型的癥狀為胸悶、氣短、竇性心律降低。其引起心率降低的特點(diǎn)如下[1,81]：與藥物劑量無關(guān)，在第一次給藥后即可發(fā)生，與患者是否有心臟基礎(chǔ)疾病無關(guān)，停用奧曲肽后心率會逐漸恢復(fù)，恢復(fù)期幾分鐘到幾天不等。這可能與其抑制降鈣素的分泌，血鈣升高有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞外鈣濃度升高時，對快反應(yīng)自律細(xì)胞抑制作用增大，使鈉內(nèi)流減慢，而鉀外流相對加速，使自動去極化速度降低，即自律性降低。

奧曲肽還可致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，主要表現(xiàn)為血糖的降低或升高，其中以血糖降低為主，臨床癥狀為心慌、乏力、大汗淋漓、手足麻木等。因此在臨床上應(yīng)用該藥時應(yīng)該加強(qiáng)血糖監(jiān)測，尤其是原有糖代謝紊亂基礎(chǔ)疾病的患者更應(yīng)該密切監(jiān)測。

奧曲肽累及血液系統(tǒng)的ADR中，大部分為血小板降低，其發(fā)生的時間較晚，一般為8 d左右。血小板降低可能與藥物誘導(dǎo)的骨髓抑制無關(guān)，可能與免疫性血小板破壞有關(guān)。全身反應(yīng)中，以一般的過敏反應(yīng)和過敏性休克為主，臨床上以四肢濕冷、脈搏細(xì)速、口唇青紫、呼吸困難、血壓下降等為主要表現(xiàn)。引起消化系統(tǒng)的ADR中，主要表現(xiàn)為膽囊增大，發(fā)生時間最晚，一般在15 d左右，可能與奧曲肽降低內(nèi)臟血流量，抑制膽囊收縮、膽汁淤積有關(guān)。

3.4 提高奧曲肽臨床使用安全性

曹偉等[82]采用回顧性的分析方法，對289例住院患者使用奧曲肽的合理性進(jìn)行了分析和評價，結(jié)果表明奧曲肽在臨床使用過程中其不合理現(xiàn)象普遍存在，超說明書適應(yīng)證用藥占比達(dá)到73.08%。藥物的不合理使用可能與其不良反應(yīng)有著一定的關(guān)系。如何規(guī)范臨床合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，需要醫(yī)生、藥師、護(hù)士的共同努力。首先，要嚴(yán)格把握適應(yīng)證。2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》以及第17版《新編藥物學(xué)》列出了奧曲肽的適應(yīng)證包括：門脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血、應(yīng)激性或消化性潰瘍所致的出血、重癥胰腺炎、胰腺損傷、手術(shù)后胰瘺、手術(shù)后的并發(fā)癥、緩解與功能性胃、腸及胰腺內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征、突出性甲狀腺腫及肢端肥大癥、胃腸道瘺管。但是其國內(nèi)批準(zhǔn)的說明書以及《中國處方集》列出的適應(yīng)證僅包括4種：肢端肥大癥；緩解與功能性胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀；預(yù)防胰腺手術(shù)的并發(fā)癥；肝硬化胃底食管靜脈曲張出血的緊急救治，止血和預(yù)防再出血。為了減少奧曲肽所致不良反應(yīng)的發(fā)生，建議醫(yī)生在臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證。

其次，要注意特殊人群的用藥：在肝腎功能損傷的患者中應(yīng)調(diào)整劑量。根據(jù)奧曲肽英文說明書，合并重度腎功能衰竭需要接受透析的患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整，因奧曲肽在這部分患者中半衰期延長，其清除率降低約為原來的50%；而在肝功能不全的患者中，雖然沒有明確的劑量調(diào)整推薦，但是在肝硬化和脂肪肝的患者中期半衰期延長，清除率降低。在我們所提取的110例病例中，因肝硬化食管胃底靜脈曲張出血使用奧曲肽的患者，共42例，大部分未調(diào)整劑量。臨床醫(yī)生在使用奧曲肽前，要全面評估患者的肝腎功能，對于肝腎功能不全的患者，盡量避免使用該藥，選擇其他具有相同藥理作用的藥物，從而減少奧曲肽所致不良反應(yīng)的發(fā)生。

再次，注意患者的基礎(chǔ)疾病與合并用藥。由于奧曲肽對胰高血糖素和生長抑素的抑制大于對胰島素的分泌抑制，所以可能增加低血糖的嚴(yán)重程度和延長其持續(xù)時間。奧曲肽不僅可以使血糖代謝紊亂患者的血糖代謝紊亂加重，而且可以致無血糖異?；颊叩难谴x紊亂，引發(fā)低血糖或者高血糖[81]，所以這些患者在治療開始和改變劑量時要嚴(yán)密監(jiān)測。奧曲肽還可引起心率減慢，當(dāng)患者患有心臟基礎(chǔ)疾病使用降低心率藥物時，要仔細(xì)評估患者情況，使用時要嚴(yán)密監(jiān)測患者心率。除此之外，由于其可以延遲胃排空，減緩胃蠕動，從而減低胃腸道對環(huán)孢素的吸收，延緩西咪替丁的吸收[83]，故在臨床上使用奧曲肽時，應(yīng)仔細(xì)核對患者用藥，盡量避免具有相互作用的藥物同時使用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，奧曲肽誘發(fā)的ADR多出現(xiàn)在24 h以內(nèi)，累及多個系統(tǒng)/器官，其中以心血管系統(tǒng)為主，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克，甚至致死。所以我們在使用奧曲肽時，不僅要關(guān)注其治療效果，更應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)的發(fā)生，以便及時采取相應(yīng)的手段進(jìn)行干預(yù)，確?；颊哂盟幇踩行?。