李立標，林文龍，鄭愛，施務務

鹽酸利多卡因的合成工藝研究

李立標1，林文龍1，鄭愛1，施務務2

（1. 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，安徽 蚌埠 233000； 2. 蚌埠市第一人民醫(yī)院藥學部，安徽 蚌埠 233000）

目的 對鹽酸利多卡因合成工藝參數進行了優(yōu)化研究。方法 以2,6-二甲基硝基苯為起始原料，經還原、?；?、胺化、成鹽合成出了原料藥鹽酸利多卡因。結果 還原反應Pd/C的最佳用量為2,6-二甲基硝基苯質量的2%；酰化反應2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯最佳摩爾比為1∶1.1；胺化反應最佳反應溫度為59~61 ℃，2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩爾比1∶2.0，最佳反應時間為12 h；成鹽反應成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結晶溶劑丙酮進行結晶，可大大提高收率。結論 該合成工藝反應條件溫和，安全可行，收率高，適合工業(yè)化生產。

鹽酸利多卡因；局麻藥；抗心律失常藥

鹽酸利多卡因為酰胺類局麻藥及抗心律失常藥。它于1934 年由Lofgren 首先合成，并用作局部麻醉劑。20世紀50 年代開始，鹽酸利多卡因用于治療手術過程中出現的室性心律失常[1]。其分子結構如圖1所示。

圖1 鹽酸利多卡因分子結構

報道合成鹽酸利多卡因的文獻較少，少數文獻報道了合成利多卡因的方法，路線主要有兩條：路線一以2,6-二甲基苯胺為起始原料，與氯乙酰氯通過酰胺化反應合成中間體2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，再與二乙胺進行胺化反應合成利多卡因[1]；路線二用N,N-二乙氨基乙酸甲酯在甲醇鈉存在下與2,6-二甲基苯胺縮合，合成出利多卡因[2]。

本文以2,6-二甲基硝基苯為起始原料，經Pd/C加氫還原合成2,6-二甲基苯胺，與氯乙酰氯通過酰胺化反應合成中間體2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，再與二乙胺進行胺化反應合成利多卡因，最后與鹽酸成鹽合成出了原料藥鹽酸利多卡因。具體工藝路線如圖2所示。

圖2 鹽酸利多卡因的合成工藝路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器： DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、安捷倫LC1200液相色譜儀。

試劑：2,6-二甲基硝基苯，純度≥99%，上海邦成化工有限公司；氯乙酰氯，純度≥98%，北京百靈威科技有限公司； 二乙胺，純度≥99%，天津市永大化學試劑有限公司；Pd/C，Pd質量分數5%，西安凱立新材料股份有限公司；其余試劑均為分析純，購于國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 2,6-二甲基苯胺的合成

將2,6-二甲基硝基苯（50.0 g，0.331 mol）、甲醇（100 mL）、Pd/C（1 g）分別加入到500 mL三口反應瓶中，室溫下持續(xù)鼓入氫氣攪拌反應，液相跟蹤反應液至2,6-二甲基硝基苯殘留≤0.1%為反應終點。過濾除去Pd/C，濾液減壓蒸出甲醇，得無色油狀2,6-二甲基苯胺35.9 g，收率89.6%，HPLC歸一化質量分數為99.56%。

1.2.2 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成

將2,6-二甲基苯胺（33 g，0.272 mol）、碳酸鉀（18.8 g，0.136 mol）、二氯甲烷（140 mL）分別加入500 mL三口反應瓶中，攪拌降溫至0 ℃。保持0~5 ℃，用恒壓滴液漏斗滴加氯乙酰氯（33.8 g，0.300 mol），滴完后保持0~5 ℃，攪拌反應0.5 h。加入330 mL純化水，減壓濃縮出二氯甲烷。過濾，濾餅烘干后得白色粉末狀2,6-二甲基氯代乙酰苯胺51.4 g，收率95.6 %，HPLC歸一化質量分數為98.52%。

1.2.3 利多卡因的合成

將2,6-二甲基氯代乙酰苯胺（50 g，0.253 mol）、二乙胺（37.0 g，0.506 mol）、正己烷（70 mL）分別加入500 mL三口反應瓶中，安裝冷凝管。加熱至59~60 ℃并保持此溫度反應，液相跟蹤反應液至2,6-二甲基氯代乙酰苯胺殘留≤0.1%為反應終點。向反應液中加入50 mL純化水，攪拌5 min，靜置分層，分掉下層水相。有機相降溫析晶，降至-3 ℃以下，保持析晶2 h以上。過濾后烘干得到白色結晶利多卡因52.1 g，收率87.9 %，HPLC歸一化質量分數為99.94%。

1.2.4 鹽酸利多卡因的合成

將利多卡因（50 g，0.213 mol）、丙酮（100 mL）分別加入500 mL三口反應瓶中，攪拌加熱至溶解完全。用恒壓滴液漏斗滴加鹽酸（19.6 mL，0.235 mol），滴加完畢后攪拌10 min，減壓蒸餾至無明顯餾分出現。加入100 mL丙酮攪拌加熱至溶解完全，加入活性炭（1 g）保溫脫色20 min，過濾除炭。濾液降溫析晶，降至-3 ℃以下，保持析晶2 h以上。過濾后烘干得到白色結晶性粉末鹽酸利多卡因56.8 g，收率92.2 %。產品按《中國藥典2015版》進行全檢，檢驗合格。

2 結果與討論

為優(yōu)化工藝參數，提高產品質量和收率，本文選擇對各步驟反應條件進行了考察。

2.1 還原反應Pd/C用量的考察

改變催化劑Pd/C和反應物料2,6-二甲基硝基苯（50.0 g，0.331 mol）質量比，加入甲醇（100 mL），室溫下持續(xù)鼓入氫氣攪拌反應，液相跟蹤2,6-二甲基硝基苯殘留量≤0.1%所需時間。，考察不同Pd/C用量對還原反應時間的影響，結果見表1。

表1 Pd/C用量對還原反應時間的影響

根據實驗結果可知，當Pd/C用量為1.0 g時，即Pd/C的用量為2,6-二甲基硝基苯質量的2%，反應16 h可使原料殘留量≤0.1%。增加Pd/C用量，反應時間無明顯縮短；減少Pd/C用量，反應時間大大延長，當Pd/C用量為0.5 g時，反應28 h仍無法使原料殘留量≤0.1%。因此還原反應Pd/C的最佳用量為2,6-二甲基硝基苯質量的2%。

2.2 酰化反應物料比的考察

在改變反應物料2,6-二甲基苯胺（33 g，0.272 mol）和氯乙酰氯摩爾比的條件下，加入碳酸鉀（18.8 g，0.136 mol）、二氯甲烷（140 mL）攪拌降溫至0 ℃。保持0~5 ℃，滴加氯乙酰氯，滴完后保持0~5 ℃攪拌反應0.5 h，加入330 mL純化水，減壓濃縮出二氯甲烷，過濾烘干。以產品純度和收率為指標考察反應物料比對酰化反應的影響，結果見表2。

表2 反應物料比對還原反應的影響

根據實驗結果可知，當反應物料2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯摩爾比為1∶1.1時，產品的純度和收率最高。

2.3 胺化反應溫度和反應時間的考察

將2,6-二甲基氯代乙酰苯胺（50 g，0.253 mol）、二乙胺（37.0 g，0.506 mol）、正己烷（70 mL）分別加入反應瓶中，加熱反應，液相跟蹤反應達到反應終點（2,6-二甲基氯代乙酰苯胺殘留量≤0.1%）的時間，考察不同反應溫度對胺化反應時間的影響，結果見表3。

表3 不同反應溫度對胺化反應時間的影響

根據實驗結果可知，隨著反應溫度的提高，反應時間在縮短，當回流時溫度為59~61 ℃，反應12 h到達終點。因此，胺化反應最佳反應溫度為59~61 ℃。

2.4 胺化反物料比和反應時間的考察

在改變反應物料2,6-二甲基氯代乙酰苯胺 （50 g，0.253 mol）和二乙胺摩爾比的條件下，加入正己烷（70 mL），加熱至59~61 ℃反應，液相跟蹤反應達到反應終點（2,6-二甲基氯代乙酰苯胺殘留量≤0.1%）的時間，考察不同反應物料比對胺化反應時間的影響，結果見表4。

表4 不同反應物料比對胺化反應時間的影響

根據實驗結果可知，當2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺摩爾比為1∶2.0時，反應時間為12 h。增加二乙胺用量，反應時間沒有明顯縮短；減少二乙胺用量反應時間明顯延長，當2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺摩爾比為1∶1.0時，反應27 h仍無法使原料殘留量≤0.1%。因此，胺化反應2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩爾比1∶2.0。

綜合2.3和2.4實驗數據，胺化反應最佳反應時間為12 h。

2.5 成鹽反應提高收率措施的考察

由于鹽酸利多卡因在水中溶解度特別大，而鹽酸中含有一定量的水分，造成產品難結晶，收率低。因此，采取的措施是成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結晶溶劑丙酮，進行結晶，并與成鹽后直接結晶進行對比，結果見表5。

表5 不同措施對收率和純度的影響

根據實驗結果可知，成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結晶溶劑丙酮進行結晶，可大大提高收率，對產品純度無影響。

3 結 論

在鹽酸利多卡因合成工藝步驟中，還原反應Pd/C的最佳用量為2,6-二甲基硝基苯質量的2%；?；磻?,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯最佳摩爾比為1∶1.1；胺化反應最佳反應溫度為59~61 ℃， 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩爾比 1∶2.0，最佳反應時間為12 h；成鹽反應成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結晶溶劑丙酮進行結晶，可大大提高收率。

本文所述合成工藝反應條件溫和，安全可行，收率高，適合工業(yè)化生產。

[1] 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司. 一種制備利多卡因的方法:中國,201010579590.X[P].2010-12-03.

[2] 屠世忠，周克亮.合成利多卡因的新方法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1980，11（10）：6.

[3] 浙江匯能生物股份有限公司.一種鹽酸利多卡因的制備方法:中國,201510738390.7[P].2015-11-04.

[4] 楊瑞云，銀小玲.利多卡因合成的微型實驗研究[J].廣東化工，2010，37（5）：137-149.

Study on the Synthesis Process of Lidocaine Hydrochloride

1,1,1,2

（1. Bengbu BBCA Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd., Bengbu Anhui 233000, China;2. The First People’s Hospital of Bengbu City, Bengbu Anhui 233000, China）

In order to optimize the parameters of lidocaine hydrochloride synthesis process, lidocaine hydrochloride was synthesized by reduction, acylation, amination and salification from 2,6-dimethylnitrobenzene as starting material. The results showed that the optimum amount of Pd/C in the reduction reaction process was 2% of the mass of 2,6-dimethylnitrobenzene; The optimum molar ratio of 2,6-dimethylaniline and chloroacetyl chloride in the acylation reaction process was 1∶1.1 ; In the amination reaction process, the optimum reaction temperature was 59~61 ℃, the optimum molar ratio of 2,6-dimethylchloroacetanilide and diethylamine was 1∶2.0, and the optimum reaction time was 12 h; The yield was greatly improved in the salification reaction process by evaporating the solvent and water to dryness and adding the crystallization solvent acetone for crystallization. The synthesis process has many advantages, such as mild reaction conditions, high yield and so on, so it is suitable for industrial production.

Lidocaine hydrochloride; Local anesthetic; Antiarrhythmic drugs

2020-04-26

李立標（1983-），男，工程師，安徽省太和縣人，2007年畢業(yè)于安徽師范大學生物技術專業(yè)，研究方向：化學原料藥合成工藝開發(fā)。

TQ460.31

A

1004-0935（2020）09-1078-03