疾病敘事閱讀：“小人國”里的“大發(fā)現(xiàn)”*——鏈霉素的故事

任 婧 李毓龍 楊曉霖 李樂平

敘事無處不在，人類是天生的故事敘述者，敘事與人類的實踐與發(fā)展、壯大密切相關(guān)。在醫(yī)學(xué)背景下，從古希臘醫(yī)學(xué)之父希波克拉底開始，語言、藥物和手術(shù)刀就被稱為醫(yī)學(xué)的三大法寶，根據(jù)他的理念，凡醫(yī)學(xué)涉及的疾病、醫(yī)生和患者都有故事可講[1]。雖然在后期醫(yī)學(xué)發(fā)展的很長一段時間里，科學(xué)主義與技術(shù)主義盛行而敘事人文受到忽視，使得醫(yī)患之間缺乏情感交流，加劇了醫(yī)患之間緊張。到了近十年間，國內(nèi)醫(yī)學(xué)教育家開始不斷提出醫(yī)學(xué)人文改革，并開始推崇疾病敘事閱讀方法，以培養(yǎng)醫(yī)學(xué)敘事能力，以期提升醫(yī)學(xué)生感受力、判斷力和共情力。具備敘事能力的醫(yī)生主體能與患者主體共同觀察和見證疾病故事，深入觀察到暴露在疾病狀態(tài)的患者的個性自我深層狀況[2]。

醫(yī)學(xué)敘事文本可分為文學(xué)疾病敘事、醫(yī)生病歷書寫和自我病情書寫等，本文以醫(yī)學(xué)敘事文本作范例，以疾病敘事的方式介紹鏈霉素的發(fā)現(xiàn)與治療結(jié)核桿菌的故事，描繪人類長期在“微生物王國”的不懈努力和頑強(qiáng)拼搏的故事。

結(jié)核桿菌，曾被稱為“白色瘟疫”，對人類的籠罩一直持續(xù)到20世紀(jì)40年代，直到兩位從小對土壤微生物“小人國”感興趣的師生——瓦克斯曼和薩茲，在不見天日的“?！薄皺C(jī)”四伏的地下實驗室，經(jīng)過夜以繼日地與億萬微生物聚集的“小人國”國民打交道多年之后，兩位“小人國”的忠實研究者終于提取出可殺滅結(jié)核桿菌的特殊物質(zhì)——鏈霉素。在科學(xué)王國里，許多驚人的發(fā)現(xiàn)源自對細(xì)微的“小人國”的不懈探索，鏈霉素就是“小人國”里的“大發(fā)現(xiàn)”。

1 結(jié)核桿菌：籠罩人類的“白死病恐懼”

結(jié)核桿菌，這個大家并不陌生的致病菌，從古至今，猶如瘟疫般在全世界吞噬著眾多人的生命?！鞍咨烈摺辈粌H在勞苦大眾中蔓延，許多世界名人也因其喪命：英國浪漫主義詩人雪萊(Percy Bysshe Shelley，1792年～1822年)、波蘭著名鋼琴家肖邦(F.F.Chopin，1810年～1849年)、俄國醫(yī)生小說家契訶夫(Anton Chekhov，1860年～1904年)、美國超驗主義哲學(xué)家梭羅(Henry David Thoreau，1817年～1862年)、中國作家魯迅和蕭紅、一代才女林徽因都無一幸免于這場“白色浩劫”。

為了對抗“白色瘟疫”，世界各地科學(xué)家從結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)者——德國醫(yī)生科赫(Robert Koch，1843年～1910年)，皮膚結(jié)核病治療方法的發(fā)現(xiàn)者——丹麥醫(yī)生芬森(Niels Ryberg Finsen,1860年～1904年)到卡介苗的聯(lián)合研制者——法國的卡醫(yī)生(Calmette)與介醫(yī)生(Guerin)都曾為之努力，其中產(chǎn)生多名諾貝爾獎獲得者。盡管如此，治療結(jié)核病的特效方法始終都沒有找到。

“白死病恐懼”對人類的籠罩一直持續(xù)到20世紀(jì)40年代，美國土壤微生物學(xué)家、“土壤學(xué)教父”瓦克斯曼(Selman Waksman，1888年～1973年)[3]及他的學(xué)生薩茲(Albert Schatz，1922年～2005年)從億萬微生物聚集的“小人國”里分離出一種對結(jié)核桿菌有致命作用的物質(zhì)——鏈霉素，見圖1，這場浩劫才得以控制，人類才得以從結(jié)核桿菌的控制中擺脫出來，結(jié)核病的大肆泛濫才得以中止。

圖1 瓦克斯曼教授(右)與學(xué)生薩茲(左)

2 堅持不懈：瓦克斯曼遨游“微生物小人國”

根據(jù)自傳《我與細(xì)菌打交道的一生》[4]5，瓦克斯曼出生于土地資源豐富的俄國鄉(xiāng)鎮(zhèn)，從小就對微生物聚集的土壤非常感興趣。黑土地富饒多產(chǎn)，像焦土一般黑的黑鈣土是微生物最青睞的王國。他常常翻開松軟的泥土，觀察土壤里的“小人國”，尋找居住在這個特殊國度里的小生物，開展對“小人國居民”的細(xì)致探索……與土壤結(jié)下的不解之緣讓幼小的瓦克斯曼就已經(jīng)產(chǎn)生了對土壤研究的濃厚興趣。

瓦克斯曼成長的家庭環(huán)境對他的探索精神和縝密思考能力產(chǎn)生了有益影響。母親芙蕾達(dá)(Fraida)是一位有學(xué)識的女性，她常常鼓勵瓦克斯曼對細(xì)小的事物和精確的文字進(jìn)行細(xì)致觀察與思考，這讓瓦克斯曼從小受到了人文熏陶，也為后來瓦克斯曼成長為一名杰出的學(xué)者和人文主義科學(xué)家打下了基礎(chǔ)。瓦克斯曼的妹妹因感染白喉而早夭。她本有機(jī)會幸存下來，但是兩百英里之外的抗毒素沒來得及救治妹妹。妹妹的悲劇性死亡深深觸動瓦克斯曼，從那一刻他就開始思索一種能夠治愈傳染性疾病的方法[4]73。

對瓦克斯曼的科學(xué)發(fā)現(xiàn)起到關(guān)鍵作用的人物還包括維諾格拉斯基(Sergei Winogradsky,1856年～1953年)、弗萊明(Alexander Fleming，1881年～1955年)等科學(xué)家前輩以及杜博斯和薩茲等瓦克斯曼自己培養(yǎng)的學(xué)生。俄國科學(xué)家維諾格拉斯基(Sergei Winogradsk，1856年～1953年)是土壤微生物學(xué)的創(chuàng)立者之一。在生物世界上，微生物是一個足有幾十億年歷史的“小人國”。其“國民”個個體型微小，細(xì)微到只有一根頭發(fā)的幾十分之一。然而，這位土壤微生物王國的主人，對小人國的代表性家族——細(xì)菌、放線菌、真菌、病毒、類病毒、立克次氏體、衣原體、支原體等非常熟悉。這位“小人國”的忠實研究者成為了瓦克斯曼的師長和終身好友，極大影響了瓦克斯曼后來的研究與發(fā)現(xiàn)。文學(xué)功底深厚的瓦克斯曼也順理成章地成為了維諾格拉斯基的傳記作家。

瓦克斯曼在他的學(xué)習(xí)生涯期間受到弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素[5]的啟發(fā)，致力于土壤微生物研究，研究其中是否存在能夠分泌殺死細(xì)菌的微生物，并于1915年發(fā)現(xiàn)放線菌屬微生物。但與弗萊明對青霉素的偶然發(fā)現(xiàn)不一樣，瓦克斯曼一直在土壤微生物“小人國”里遨游，與世界上體型最小的眾多“古老化學(xué)家們”對話，將發(fā)現(xiàn)建立在對大規(guī)模、大數(shù)量的微生物開展創(chuàng)新性系統(tǒng)研究之上。1945年，發(fā)現(xiàn)第一種對抗細(xì)菌傳染病的妙藥——青霉素的三位科學(xué)家——弗萊明、弗洛里和錢恩獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎后不久，瓦克斯曼宣布，其實驗室發(fā)現(xiàn)了第二種可應(yīng)用于臨床的抗生素——鏈霉素。

3 大海撈針：是什么滅殺了結(jié)核桿菌

由于瓦克斯曼所處時代，結(jié)核病仍然在大肆蔓延，受孩提時妹妹早夭的影響，瓦克斯曼也與其他醫(yī)學(xué)家一道在尋找攻克這種“白死病”的特效藥。瓦克斯曼認(rèn)定土壤微生物“小人國”中必然有一位“居民”能分泌出對抗結(jié)核桿菌的特殊物質(zhì)。1932年，瓦克斯曼受美國抗結(jié)核病協(xié)會委托正式啟動研究，之后，瓦克斯曼與學(xué)生全身心投入研究，在“小人國”里尋找這類微生物。多年后，他與一位學(xué)生發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌被放入含有放線菌屬微生物的土壤后絕大部分都被殺滅[4]78，然而那位學(xué)生并沒找到是什么物質(zhì)殺滅了結(jié)核桿菌。

瓦克斯曼不相信結(jié)核桿菌的殺滅只與土壤本身有關(guān)，他感覺這一發(fā)現(xiàn)可能初步證實他之前的假設(shè)，因而，他堅信一定是土壤里的某種放線菌分泌物殺滅了結(jié)核桿菌。這一消息傳出之后引起了轟動，醫(yī)學(xué)界紛紛致力于從“小人國”里尋找這一物質(zhì)，但均以失敗告終。在土壤中，微生物種類最多，數(shù)量也是最大，每克土壤中含有106～109數(shù)量級微生物。從茫茫人海的“小人國”里尋找一種物質(zhì)無異于大海撈針。1939年，瓦克斯曼受藥業(yè)巨頭默克公司資助，與學(xué)生一起在前期研究基礎(chǔ)上繼續(xù)從“小人國”里分離假設(shè)的這種物質(zhì)。

1939年，瓦克斯曼的學(xué)生——美籍法國科學(xué)家杜博斯(René Dubos，1901年～1982年)從土壤微生物中發(fā)現(xiàn)芽孢桿菌分泌的可殺死或抑制革蘭陽性菌的短桿菌素(tryothricin)，這深深啟發(fā)了瓦克斯曼。1940年，瓦克斯曼和同事伍德魯夫(H.B.Woodruff)分離出第一種抗生素即放線菌素，遺憾的是由于對人體毒性太強(qiáng)，這種抗生素價值不大。1942年，瓦克斯曼分離出第二種抗生素即鏈絲菌素，但對人體毒性仍然非常強(qiáng)。研究鏈絲菌素過程中，實驗室開發(fā)出一系列測試方法，極大地促進(jìn)了鏈霉素的發(fā)現(xiàn)。

4 重要伙伴：薩茲禁閉地下實驗室發(fā)現(xiàn)灰色鏈霉菌

與此同時，瓦克斯曼實驗室里迎來一位重要學(xué)生——薩茲。根據(jù)奧爾巴奇(Inge Auerbacher)等[6]的著作《尋找薩茲博士》，從小生活在農(nóng)場上的薩茲對土壤科學(xué)興趣濃厚，他憑借自身努力于1942年取得土壤科學(xué)學(xué)位并進(jìn)入瓦克斯曼的實驗室工作。此時，梅奧診所的費爾德曼(William Feldman，1892年～1974年)恰好前來拜訪薩茲的導(dǎo)師瓦克斯曼教授，希望能夠找到治愈結(jié)核病的物質(zhì)，薩茲主動提出承擔(dān)這一課題。

瓦克斯曼同意了薩茲的請求，立即請梅奧診所提供菌株，同時告訴薩茲使用地下實驗室做實驗，不得把菌株帶離地下室。地下實驗室通風(fēng)不好，也沒有帶X光射線消毒的工作臺，薩茲就這樣閉鎖在一個不見天日，卻到處充斥著微生物的“小人國”里。薩茲日復(fù)一日地做著分離測試，一批又一批，從大量的菌株中分離并測試所有可能獲取抗生素的菌株。一遍遍開始，一遍遍失望，再開始，再失望，他抓緊時間連軸轉(zhuǎn)，因為放慢速度，就意味著在充滿各種菌類的“小人國”中禁閉時間更長，感染肺結(jié)核的可能性也就越大[7]。

1943年的一天奇跡終于發(fā)生，編號為“18-16”與“D-1”的灰色鏈霉菌培養(yǎng)皿菌株周圍出現(xiàn)空白，證明其產(chǎn)生的物質(zhì)可殺滅結(jié)核桿菌，見圖2。為了提取動物實驗的鏈霉素，薩茲投入更緊張的工作，他將裝有黃色培養(yǎng)液和灰色鏈霉菌株的三角燒瓶一批又一批夜以繼日地晃動，將兩三個蒸餾器和層析過濾柱24小時持續(xù)或輪流工作，這期間要不斷添加溶液，薩茲不得不日夜值守在實驗室。那段時間，他基本睡在實驗室的工作臺上，過著與“微生物小人國”的“小人”打交道的日子，只有定時器陪伴著他，把睡夢中的薩茲一次次喚醒。

圖2 “小人國”里的鏈霉菌

5 重大發(fā)現(xiàn)：鏈霉素投入臨床拯救廣大結(jié)核病患者

費爾德曼的動物實驗于1944年獲得成功[8]，與此同時，默克公司也成功研制出供人體使用的鏈霉素。1944年11月20日，亨夏(Horton Hinshaw，1902年～2000年)與費爾德曼首次使用鏈霉素進(jìn)行人體試驗。之后，鏈霉素在美國和英國進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗，不到一年時間，梅奧診所的醫(yī)生成功治愈了34位結(jié)核桿菌感染患者。

英國著名小說家喬治·奧威爾(George Orwell，1903年～1950年)等人成為鏈霉素在英國的較早使用者，但由于英國對鏈霉素的人體試驗相對美國滯后3年～4年，治療奧威爾肺結(jié)核疾病的蘇格蘭醫(yī)院沒有進(jìn)入試驗醫(yī)院名單(當(dāng)時沒有一家蘇格蘭醫(yī)院進(jìn)入鏈霉素人體試驗計劃)，再加上奧威爾的年齡不符合試驗者標(biāo)準(zhǔn)，奧威爾直到1948年才通過特殊通道成為鏈霉素治療的蘇格蘭第一人，但此時他的身體狀況已經(jīng)非常糟糕，使用鏈霉素之后，仍于1950年不幸離世[9]。

1946年，瓦克斯曼與薩茲聯(lián)合簽署專利轉(zhuǎn)讓文件，以便更廣泛地生產(chǎn)鏈霉素拯救飽受結(jié)核病折磨的患者。1954年，瓦克斯曼獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[10]。隨著鏈霉素在全世界的推廣與使用，世界各大醫(yī)院和診所的試驗證明，除對結(jié)核病有顯著療效外，鏈霉素對鼠疫、霍亂、傷寒等多種傳染病和革蘭氏陰性菌感染都有顯著療效。至此，鏈霉素被定位于“對人體低毒性的廣譜抗革蘭氏陰性菌抗生素”。從此抗結(jié)核藥物被廣泛應(yīng)用，進(jìn)而極大地控制了全球結(jié)核病的死亡率。

6 諾貝爾獎之路：師徒間的糾纏

縱觀這段歷史，正是因為兩位從小對土壤科學(xué)感興趣的師生——瓦克斯曼和薩茲，在不見天日的“危”“機(jī)”四伏的地下實驗室，經(jīng)過夜以繼日地與億萬微生物聚集的“小人國”國民打交道多年之后，可滅殺結(jié)核桿菌的特殊物質(zhì)——鏈霉素才得以成功分離和提煉，“白色瘟疫”結(jié)核病才得以有效控制。然而盡管鏈霉素的發(fā)現(xiàn)是這樣一個曲折漫長的過程，參與者眾多，薩茲更是付出了巨大的努力也收獲了巨大的成果，但1952年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，還是被瓦克斯曼獨享。1946年薩茲完成羅格斯大學(xué)的學(xué)業(yè)后，被要求將鏈霉素的專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給其導(dǎo)師瓦克斯曼，據(jù)薩茲所言，他原以為導(dǎo)師會將如此重要的鏈霉素分享給大眾，讓其越便宜越好，但不曾想導(dǎo)師以此專利投產(chǎn)獲得巨大經(jīng)濟(jì)利益而將自己排除在外，故而后期薩茲將導(dǎo)師瓦克斯曼告上法庭，要求分享專利收入。

此事最終達(dá)成了庭外和解，薩茲雖然贏得了官司，獲得了鏈霉素專利收益的3%，并獲得了“法律上和科學(xué)意義上鏈霉素共同發(fā)現(xiàn)者”的地位，但從此，學(xué)術(shù)圈不再接受他，1952年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了瓦克斯曼，卻極少數(shù)人認(rèn)為薩茲應(yīng)該共享榮譽。

瓦克斯曼在官司后將收益的一半捐出，用以資助微生物學(xué)研究，在他看來，按照他的研究思路，沒有薩茲也會有其他學(xué)生發(fā)現(xiàn)鏈霉素，發(fā)現(xiàn)是水到渠成的一步。作為抗生素之父，瓦克斯曼的最大貢獻(xiàn)在于制定了發(fā)現(xiàn)抗生素的系統(tǒng)方法并在其他實驗室推廣應(yīng)用。他一生發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種抗生素，并創(chuàng)造了antibiotic抗生素一詞。

7 結(jié)語

在科學(xué)王國里，在對細(xì)微的“小人國”的不懈探索中，鏈霉素就是“小人國”里的“大發(fā)現(xiàn)”，而瓦克斯曼和薩茲的這樁公案卻一直到了1993年才有了公論，在瓦克斯曼去世20年后，羅格斯大學(xué)授予薩茲學(xué)校最高獎以表彰他與瓦克斯曼共同發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。在薩茲去世2年后，Science雜志刊文，以紀(jì)念瓦克斯曼與薩茲共同發(fā)現(xiàn)鏈霉素，但，斯人已逝，曲盡離殤……

科學(xué)研究是一項復(fù)雜而漫長的過程，需要許許多多位科學(xué)家付出巨大的努力和不懈的探索，成功的發(fā)明和發(fā)現(xiàn)本實屬難得，而成功之后的爭論卻也此起彼伏從未停息。如青霉素一樣，鏈霉素的諾貝爾獎亦充滿爭議，這個爭議不僅僅存在于瓦克斯曼和薩茲師徒之間，還有諸如其研究手法與青霉素發(fā)現(xiàn)過程頗為相像而遭受到是否應(yīng)該獲得諾貝爾獎的質(zhì)疑。其間的波折不僅為相關(guān)研究史賦予了濃厚的傳奇色彩，更是突顯了相關(guān)研究的困難與艱辛，科學(xué)研究不僅需要科學(xué)家們的堅忍、創(chuàng)新、探索，也需要合作與共贏，但不論爭論如何，身處其中的科學(xué)家們研究出了造福于人類的有價值的成果，都是值得欽佩和贊頌的。