李鑫鑫， 孫浩罡， 鄭 慶， 黃賢會(huì)， 劉松巖， 鄭昭時(shí)

癲癇是一種常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響世界上約7000萬人[1，2]。癲癇的形成和發(fā)展是在遺傳和環(huán)境因素的共同影響下大腦發(fā)生解剖及生理方面的復(fù)雜變化的結(jié)果。成人癲癇按傳統(tǒng)的病因?qū)W角度多為癥狀性癲癇，臨床上主要通過病史、腦電圖及頭顱MRI或CT等影像學(xué)檢查診斷及定位癲癇病灶，其中高分辨癲癇序列3.0TMRI平掃已作為影像學(xué)檢查的首選方法，但仍有部分成人癲癇未能發(fā)現(xiàn)與癥狀直接相關(guān)的致癇灶，統(tǒng)稱為MRI陰性癲癇[3]。目前針對(duì)MRI陰性癲癇的研究甚少，對(duì)其認(rèn)識(shí)還不夠深入，因此本研究分析了3.0T MRI陰性成人癲癇患者的臨床-腦電圖特征及可能潛在的病因，旨在幫助臨床醫(yī)生加深對(duì)其認(rèn)識(shí)以及為其病因?qū)W診斷提供一些依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 收集我院2016年9月至2019年6月符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2014年癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，且符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)起病年齡不限，實(shí)際年齡≥16周歲；(2)臨床資料完整；(3)隨訪時(shí)間≥1 y；(4)至少做過1次3.0T MRI平掃檢查，且結(jié)果為陰性的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)暈厥、癔病發(fā)作等非癲癇發(fā)作性疾??；(2)酗酒、精神疾病家族史以及患者無法配合進(jìn)行MRI檢查。

1.2 收集臨床資料 采集患者的臨床資料包括首發(fā)年齡、既往史、病程、先兆、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、目前服用的抗癲癇藥物及藥物療效情況。藥物療效在應(yīng)用AEDs 6 m后隨訪評(píng)估，參考標(biāo)準(zhǔn)如下：①顯著療效：治療后發(fā)作較前減少>75%或無發(fā)作；②有效：治療后發(fā)作較前減少<50%～75%；③無效：治療后發(fā)作較前減少<50%或無明顯變化。

1.3 輔助檢查方法 視頻腦電圖：采用美國(guó)XLTEK視頻腦電圖監(jiān)測(cè)儀，放置16導(dǎo)頭皮電極，行至少8 h以上長(zhǎng)程腦電監(jiān)測(cè)。

1.4 隨訪方式及倫理聲明 我院成人癲癇門診和電話隨訪，隨訪日期截止至2020年6月1日。在隨訪期間，獲得隨訪患者的口頭同意且同意應(yīng)用其病例記錄。在分析數(shù)據(jù)之前，所有患者信息采用匿名方式。

2 結(jié) 果

2.1 MRI陰性成人癲癇患者臨床特征分析

2.1.1 起病年齡、性別與病程 本研究共納入134例患者，男63例，女71例，起病年齡3～73歲。其中0～17歲起病27例(20.15%)，18～60歲起病86例(64.18%)，>60歲起病21例(15.67%)病程從 3 m～38 y不等，其中 1～5 y共 54 例(40.30%)，所占比例最高；其次為1 y以下患者 32 例，占23.88 %，6～10 y及10 y以上患者均為 24 例，各占 17.91%。

2.1.2 既往史與先兆癥狀 50例(37.31%)患者存在既往史，高熱驚厥史7例(5.22%)，輕微顱腦外傷史16例(11.94%)，顱內(nèi)感染史5例(3.73%)，圍產(chǎn)期損傷史(難產(chǎn)或產(chǎn)鉗傷)4例(2.99%)，癲癇家族史12例(8.96%)，發(fā)作性頭痛史6例(4.48%)，余84例無明顯相關(guān)既往史。68例(50.75%)患者發(fā)作前有明確先兆癥狀，特異性先兆癥狀51例，非特異性先兆癥狀17例(見表1)。

2.1.3 發(fā)作類型 局灶性起源發(fā)作100例(74.63%)，全面性起源發(fā)作23例(17.16%)，未知起源的發(fā)作11例(8.21%)(見表2)。

各起病年齡段的最常見發(fā)作類型不同，0～17歲起病組全面性起源發(fā)作最常見，18～60歲起病組以局灶性發(fā)作最常見，大部分進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，>60歲起病組以局灶性起源意識(shí)受損的非運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最常見(見圖1)。

2.1.4 藥物療效 共110例(82.10%)患者規(guī)范化服用AEDs治療，其中75例(68.18%)為單藥治療。33例服用兩種AEDs，2例服用三種AEDs治療。至隨訪結(jié)束：?jiǎn)嗡幹委熤?，總有效率達(dá)54.54%，兩種AEDs治療中，總有效率達(dá)11.82%，三種AEDs中總有效率達(dá)0.91%(見表3)。

2.2 MRI陰性成人癲癇患者腦電圖特征分析 50例患者(37.31%)長(zhǎng)程視頻腦電圖未見癲癇樣放電，84例(62.69%)患者記錄到間歇期癲癇樣放電，且局限于顳區(qū)最常見，共34例，占40.48%(見表4)。

圖1 MRI陰性成人癲癇患者起病年齡-發(fā)作類型分布情況

表1 68例有明確先兆癥狀MRI陰性成人癲癇統(tǒng)計(jì)

表2 134例MRI陰性成人癲癇發(fā)作類型統(tǒng)計(jì)

表3 110例AEDs治療的患者療效統(tǒng)計(jì)情況

表4 84例MRI陰性的成人癲癇VEEG異常放電分布情況

3 討 論

近年來隨著高分辨癲癇序列3.0TMRI掃描的廣泛應(yīng)用，癲癇患者致癇灶的檢出率大大提高，大約20%的“1.5T MRI陰性”癲癇患者使用3.0T MRI掃描后找到明確的結(jié)構(gòu)性病變，但目前臨床上仍有1/4的成人癲癇為MRI陰性癲癇[4]，對(duì)這部分患者的診斷、潛在病因的確定，仍是臨床上所面臨的一大難題。

本研究共納入134例MRI陰性的成人癲癇患者，但起病年齡未限，結(jié)果顯示18～60歲起病最常見，占64.18%，結(jié)合癲癇發(fā)作類型分析，此年齡組局灶性發(fā)作為多數(shù)，提示成人期起病的MRI陰性癲癇患者多數(shù)仍然為癥狀性癲癇。0～17歲起病者占本研究20.15%，而且多為全面起源發(fā)作類型，此類患者多為特發(fā)性癲癇，病因可能與基因遺傳相關(guān)，不伴有腦結(jié)構(gòu)改變。老年起病癲癇占15.67%，而且多為局灶性發(fā)作，未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，更應(yīng)注意代謝、血管因素、局部腦萎縮，藥物影響甚至非癲癇性發(fā)作的可能，老年人可能患多種疾病，考慮到藥物間相互作用，慎重應(yīng)用抗癲癇治療。

除了客觀的檢查之外，既往史對(duì)病因分析至關(guān)重要。本研究中有37.31%患者存在可能與癲癇發(fā)作相關(guān)的既往史，其中輕微顱腦外傷史最常見，多發(fā)生在患者兒時(shí)或發(fā)病前數(shù)月，微小腦挫裂傷、顱內(nèi)血腫、皮質(zhì)的直接損傷等，因病灶微小，容易被MRI遺漏。而以上微小病變可能存在含鐵血紅素沉積及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生[5，6]，從而導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，這部分外傷史患者可進(jìn)一步行SWI檢查[7]。SWI可以確定在MRI平掃顯示正常的伴有鐵或鈣沉積的極小病變，因此在癲癇多模態(tài)影像檢查中SWI是必要的。另外MRI檢查對(duì)特發(fā)性癲癇缺乏高度特異性，有些MRI陰性癲癇可能為兒童期起病持續(xù)到成年期的遺傳性或散發(fā)的家族性癲癇綜合征，對(duì)于這類患者應(yīng)詳細(xì)詢問家族史，鑒定與疾病相關(guān)的突變基因從而提高疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療的精確性[8]。5.2%的患者存在熱性驚厥史，以往的研究表明，熱性驚厥是海馬硬化的危險(xiǎn)因素，尤其熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)(febrile status epilepticus，F(xiàn)SE)與海馬硬化有很強(qiáng)的聯(lián)系。FSE可導(dǎo)致急性的海馬MRI信號(hào)改變，演變成海馬體積減小或硬化，而后發(fā)展至海馬萎縮[9，10]。MRI可發(fā)現(xiàn)明顯的海馬萎縮和海馬硬化，但MRI陰性的FSE患者，也有可能存在被忽略的海馬輕微的損傷。對(duì)于這類患者文獻(xiàn)報(bào)道PET-CT或MRS是必要的，可以檢測(cè)到神經(jīng)元輕微的病理改變和代謝紊亂[11]。3.73%患者存在顱內(nèi)感染史，文獻(xiàn)報(bào)道可能與顱內(nèi)感染后易形成顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)受損、海馬硬化等有關(guān)，多為病毒性感染，同時(shí)也應(yīng)警惕免疫性因素可能，抗原主要聚集在海馬神經(jīng)元，損傷輕微或早期時(shí)MRI不能發(fā)現(xiàn)[12]。這部分患者完善免疫學(xué)檢查的同時(shí)，可酌情進(jìn)一步行PET檢測(cè)腦不同區(qū)域的葡萄糖代謝，高代謝往往提示存在炎癥改變。對(duì)于無明顯陽性既往史的患者，可能存在細(xì)微的皮質(zhì)發(fā)育不良等結(jié)構(gòu)性病變，是難治性癲癇的重要病因，臨床上39%-58%的皮質(zhì)發(fā)育異常在常規(guī)MRI上可能表現(xiàn)為非病變的形態(tài)[13]，有些微小的異位癥只有在MRI經(jīng)特殊信號(hào)處理軟件處理之后才會(huì)變得明顯[14]，但由于缺乏個(gè)體比較的穩(wěn)定性，多用于機(jī)制的研究，尚未應(yīng)用于臨床。

先兆癥狀是在癲癇發(fā)作初期患者體驗(yàn)的主觀癥狀，可能與發(fā)作起始部位密切相關(guān)。本研究中有50.75%的患者發(fā)作前有明確的先兆癥狀，植物神經(jīng)性先兆最常見，往往提示顳葉癲癇。情感障礙先兆常出現(xiàn)在包括杏仁核在內(nèi)的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇中，但在額葉內(nèi)側(cè)癲癇中也存在。前庭感覺先兆在頂葉癲癇中最常見，視覺先兆往往提示枕葉癲癇。非特異性先兆癥狀往往不具有定位價(jià)值。但先兆癥狀的采集受患者文化程度、語言表達(dá)能力的影響，因此采集中難免有誤差，造成結(jié)果偏倚[15]。

癲癇發(fā)作類型分析是本項(xiàng)研究的重要指標(biāo)，本研究中局灶性起源發(fā)作明顯高于全面性起源發(fā)作，高度提示存在隱匿的局灶性結(jié)構(gòu)或腦功能改變。11例腦電圖顯示正常，且發(fā)作不能明確為全面性或局灶性發(fā)作，在獲取更多的信息之前，歸為未知起源的發(fā)作。39例腦電圖顯示正常，但結(jié)合病史、先兆癥狀、既往史等可以明確為局灶性起源，此類癲癇可能存在隱匿的異常放電，但位置較深，傳導(dǎo)速度較快，頭皮腦電難以捕捉及記錄。對(duì)于意識(shí)清楚的運(yùn)動(dòng)性發(fā)作及意識(shí)受損的非運(yùn)動(dòng)性發(fā)作同樣不容忽視，患者和家屬常常對(duì)此類發(fā)作認(rèn)識(shí)不足，可能誤認(rèn)為其他疾病，增加了癲癇診斷的困難，嚴(yán)重影響其臨床治療效果。

癲癇的藥物治療是目前最常用、最有效的治療手段。據(jù)報(bào)道，47%～50%的患者服用一種AEDs可完全控制發(fā)作，11%患者兩種AEDs可控制，僅有不到3%的患者需三種以上藥物才能控制[3，16]。本研究結(jié)果與報(bào)道相接近。說明AEDs治療仍是目前MRI陰性癲癇主要的治療方法，足劑量單藥治療效果良好。對(duì)于藥物難治性MRI陰性癲癇，潛在的病因?qū)е缕鋵?duì)藥物的反應(yīng)性差，海馬硬化及FCD最為常見，對(duì)此類患者，手術(shù)治療是目前階段首要且有效的手段，通過完善多模態(tài)影像學(xué)檢測(cè)實(shí)現(xiàn)隱匿病變的準(zhǔn)確定位，可取得較好的手術(shù)治療效果。

視頻腦電圖對(duì)癲癇的診斷、定位和分類起著關(guān)鍵的作用。視頻腦電圖能同時(shí)分析腦電信號(hào)及觀察患者的臨床表現(xiàn)，可以減少因?yàn)榛颊呋虮O(jiān)護(hù)人回憶有誤導(dǎo)致的誤診，另外發(fā)作間期的癇樣放電范圍反應(yīng)了皮質(zhì)激惹區(qū)的電活動(dòng)，高度提示放電部位。本研究患者VEEG檢測(cè)結(jié)果顯示癲癇陽性檢出率為62.69%，癇樣放電局限于顳區(qū)最常見，占40.48%，且多起源于單側(cè)。文獻(xiàn)報(bào)道，MRI陰性顳葉癲癇往往存在輕微的海馬硬化、微小顳極膨出等。最近認(rèn)為，慢性和長(zhǎng)時(shí)間的炎癥過程、自身免疫介導(dǎo)可能導(dǎo)致同側(cè)杏仁核擴(kuò)大是常規(guī)MRI陰性顳葉癲癇的一種重要亞型，免疫治療可獲得較好療效[17，18]。因難治性癲癇中顳葉癲癇所占比例較高，在臨床實(shí)踐中，顳葉癲癇又是最常見及手術(shù)后治療效果較好的類型。因此，對(duì)于MRI陰性顳葉癲癇，查找隱匿病灶及可干預(yù)病因至關(guān)重要。

綜上所述，MRI陰性成人癲癇以青中年起病多見，多為局灶性起源發(fā)作，潛在病因復(fù)雜多樣，對(duì)于MRI陰性癲癇，應(yīng)盡早完善免疫學(xué)和多模態(tài)影像學(xué)檢測(cè)，定期復(fù)查，抗癲癇治療同時(shí)查找可干預(yù)的病因。