趙書山 王健

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）的臨床特征是肺實(shí)質(zhì)的炎癥或纖維化，分為特發(fā)性ILD和繼發(fā)性ILD。對(duì)ILD的綜合評(píng)估包括詳細(xì)的病史和體格檢查、肺功能功檢、高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）以及肺活檢等。多學(xué)科合作有助于區(qū)別特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）和具有明確病因的ILD。ILD患者有某些不易察覺的臨床特征，這些臨床特征提示了潛在的自身免疫過程，但是這些特征不足以診斷為任一種結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）。這類疾病被稱為具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）。本文對(duì) IPAF 的研究進(jìn)展作一綜述。

1 概述

系統(tǒng)性自身免疫性疾病如CTD是ILD的常見病因，約占30%[1]。CTD-ILD與IIP尤其是特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的鑒別診斷非常重要，因?yàn)镃TD-ILD患者的總體預(yù)后相對(duì)較好，兩者的治療方法也有很大差異[2]。盡管人們?yōu)榕袛郔IP患者是否合并CTD付出了很多努力，但在許多情況下，僅能發(fā)現(xiàn)患者存在自身免疫的特征，卻不能明確CTD的診斷。研究者已經(jīng)提出了很多相異但又部分重疊的概念和標(biāo)準(zhǔn)來描述這一類疾病，包括未分化CTD（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）相關(guān)的 ILD、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢(shì)CTD或者是自身免疫優(yōu)勢(shì)性ILD[3]。每一個(gè)術(shù)語(yǔ)都有爭(zhēng)議，沒有任何一個(gè)被廣泛接受。診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)的缺乏限制了前瞻性研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行。為此歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)工作組提出了“IPAF”的命名[4]。首次嘗試統(tǒng)一描述具有自身免疫特征而沒有明確診斷CTD的ILD患者。

2 IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須滿足2個(gè)先決條件：患者必須有肺HRCT成像和/或外科肺活檢證實(shí)的間質(zhì)性肺炎的證據(jù)；排除已知原因引起的間質(zhì)性肺炎，且不符合CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。分類標(biāo)準(zhǔn)包含3個(gè)項(xiàng)目的內(nèi)容：臨床特征、血清自身抗體和特異性胸部影像學(xué)特征或組織病理學(xué)特征。要被歸類為IPAF，患者必須滿足所有的先決條件，且至少有2個(gè)項(xiàng)目的表現(xiàn)，每個(gè)項(xiàng)目至少有1個(gè)特征[5]，見表 1。

3 IPAF的臨床特征

目前已有一些符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)的ILD患者的回顧性研究。Oldham等[5]從ILD數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出422例UTCD-ILD患者，其中144例（34%）符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)。IPAF組的平均年齡為63.2歲，其中大多數(shù)是女性（52%），有吸煙史（55%）。最常見的臨床特征是雷諾現(xiàn)象（27.8%），最常見的血清學(xué)特征是ANA陽(yáng)性（77.6%）。大部分患者HRCT（54.6%）和肺活檢（73.5%）表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pueumonia，UIP)。IPAF組里26%的患者符合所有3個(gè)項(xiàng)目的分類標(biāo)準(zhǔn)。符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的預(yù)后相對(duì)好于IPF，但總體較CTD-ILD差。對(duì)HRCT或肺活檢中存在UIP進(jìn)行分層分析，非UIP-IPAF的存活率與CTD-ILD相似，而UIPIPAF的生存率與IPF相似。經(jīng)過多變量分析，年齡和一氧化碳彌散量與病死率增加有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，Chung等[6]發(fā)現(xiàn)，蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓的影像學(xué)表現(xiàn)與較差的生存率有關(guān)。

表1 IPAF的分類診斷項(xiàng)目

Chartrand等[7]分析了56例IPAF患者，平均年齡為55歲，女性為主要患病人群（71%）。雷諾現(xiàn)象（39%）和ANA陽(yáng)性（48%）分別是最常見的臨床和血清學(xué)特征。通過HRCT發(fā)現(xiàn)，肺部主要表現(xiàn)為NSIP（57%），其次是NSIP合并OP（18%）。56例患者中的36例進(jìn)行了肺活檢，其中 12例（33.3%）表現(xiàn)為 NSIP，8例（22.2%）為UIP，8例（22.2%）為NSIP重疊OP，3例（8.3%）為 OP，2例（5.6%）為彌漫性肺泡損傷，1例（2.8%）為 LIP，1例（2.8%）為呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病，未分類1例。肺活檢提示NSIP為主要類型。大多數(shù)患者（52%）符合所有3個(gè)項(xiàng)目的分類標(biāo)準(zhǔn)。有36%的患者存在抗氨基酰tRNA合成酶抗體。

Ahmad等[8]篩選出3年內(nèi)出院的778例ILD患者，其中有 156例（20.1%）為 IPF，167例（21.5%）為 CTDILD，而57例（7.3%）符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)。在IPAF患者，雷諾現(xiàn)象（74%）和ANA陽(yáng)性（82%）是最常見的臨床和血清學(xué)特征。HRCT上53%表現(xiàn)為NSIP，而28%表現(xiàn)為UIP。16例IPAF患者接受了肺活檢，5例患者（31.3%）為 NSIP，3例（18.8%）為 UIP，2例（12.5%）為 UIP，1例（6.3%）為NSIP重疊OP，1例（6.3%）為L(zhǎng)IP。肺活檢提示NSIP為主要類型。23%的患者的毛細(xì)血管鏡檢查異常，表明此類患者可能有系統(tǒng)性硬化癥的局部表現(xiàn)。

Dai等[9]回顧性分析了177例IPAF患者，并與1 252例不符合IPAF標(biāo)準(zhǔn)的ILD患者進(jìn)行了比較。IPAF組年齡較輕、無(wú)吸煙史及生存率偏低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但I(xiàn)PAF組生存率好于IPF組（P＜0.05）。雷諾現(xiàn)象（12.9%），ANA陽(yáng)性（49.2%）和 HRCT上的 NSIP（61.6%）是最常見的3種特征。8例（4.5%）患者HRCT表現(xiàn)為UIP。多變量分析表明年齡、吸煙史、抗RNP陽(yáng)性和OP是預(yù)后差的預(yù)測(cè)因素。Yoshimura等[10]發(fā)現(xiàn)，IPAF患者相對(duì)年輕，女性、無(wú)吸煙史和NSIP患者的比例更高。該研究觀察了194例慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎患者，其中46例出現(xiàn)急性病情加重。與沒有IPAF的患者相比，IPAF患者發(fā)生病情急性加重的比例較高。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示用力肺活量、吸煙史、高乳酸脫氫酶、符合IPAF診斷均與病情急性加重相關(guān)。

綜上所述，多項(xiàng)研究證實(shí)雷諾現(xiàn)象、ANA陽(yáng)性和HRCT上的NSIP是IPAF最常見的3種特征。IPAF的表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，可能對(duì)預(yù)后具有指導(dǎo)意義，纖維化表現(xiàn)可能提示預(yù)后不良[11]。與IIP類似[12]，具有UIP表現(xiàn)的IPAF患者似乎生存率下降。上述研究均應(yīng)用了IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。每項(xiàng)研究可能會(huì)存在推薦偏倚，盡管存在這些局限性，但仍描述了IPAF的重要臨床特點(diǎn)。這些研究也提示需要進(jìn)一步修訂IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在形態(tài)學(xué)領(lǐng)域。

4 IPAF的治療

目前有關(guān)IPAF治療的研究?jī)H局限于一些病例分析，需要擴(kuò)大研究以確定IPAF的最佳治療策略。與其它類型ILD的治療相似，肺功能鍛煉、氧療、針對(duì)潛在胃食管反流病的處理以及預(yù)防感染等措施都是重要的[13]。目前沒有隨機(jī)對(duì)照研究支持在IPAF進(jìn)行免疫抑制治療，但從CTD-ILD的治療推測(cè)這種治療可能有效。在一項(xiàng)關(guān)于未分類ILD的研究中[14]，靜脈注射環(huán)磷酰胺改善了患者的肺功能。該研究中的一部分患者符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)，提示環(huán)磷酰胺可能有效。雖然該研究中的患者并不是UIP，但是也提示非UIP-IPAF患者可能受益于免疫抑制治療。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療CTDILD的主要藥物，霉酚酸酯可以改善CTD-ILD的肺功能且具有良好的耐受性[15]。McCoy等[16]選取52例IPAF患者，治療組28例使用霉酚酸酯治療，中位數(shù)治療時(shí)間22個(gè)月。與沒有使用霉酚酸酯的對(duì)照組相比，用力肺活量和一氧化碳彌散量沒有差異。但在治療組，霉酚酸酯治療后用力肺活量和一氧化碳彌散量均明顯下降。尼達(dá)尼布是一種具有抗纖維化作用的酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療IPF，研究發(fā)現(xiàn)其可以減緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD的病情進(jìn)展[17]。吡非尼酮是另一種用于IPF的抗纖維化藥物，目前已用于治療CTD-ILD[18]。這兩個(gè)抗纖維化藥物已在未分類ILD（包括IPAF）和具有纖維化表現(xiàn)的ILD進(jìn)行治療研究[19]。抗纖維化藥物對(duì)IPF有效，也可能對(duì)IPAF有效。

綜上所述，當(dāng)前研究結(jié)論提示免疫抑制劑環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯可能對(duì)IPAF有效。而抗纖維化藥物尼達(dá)尼布和吡非尼酮或許是具有肺纖維化表現(xiàn)IPAF患者的重要治療藥物。筆者認(rèn)為，對(duì)IPAF患者的治療決策必須在評(píng)估效益風(fēng)險(xiǎn)比的基礎(chǔ)上，由多學(xué)科研究決定，同時(shí)要兼顧到人群特點(diǎn)、臨床和自身免疫特征及影像學(xué)表型。治療方案應(yīng)基于患者多方面的綜合評(píng)估。例如，主要表現(xiàn)為肺纖維化的患者可能不會(huì)受益于糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制藥物的治療，因?yàn)檫@類患者類似于IPF。但是，這種治療可以在某些情況下嘗試進(jìn)行，尤其在非UIP患者，或在肺泡灌洗液或組織學(xué)檢查提示有炎癥活動(dòng)的情況下[20]。是否聯(lián)合免疫抑制和抗纖維化藥物治療IPAF需要進(jìn)一步的研究。

5 IPAF的研究熱點(diǎn)

歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)提出了IPAF這一概念來描述有潛在的自身免疫性過程的ILD患者。IPAF與之前的命名（UCTD-ILD、肺部表現(xiàn)優(yōu)勢(shì)CTD和自身免疫優(yōu)勢(shì)性ILD）存在明顯差異。目前IPAF的命名標(biāo)準(zhǔn)也存在很多局限性，例如是否排除了一些重要的特征或者是納入了一些錯(cuò)誤的指標(biāo)？部分研究者認(rèn)為一些滿足IPAF標(biāo)準(zhǔn)的患者只是具有抗氨基酰tRNA合成酶抗體和系統(tǒng)性硬化癥的部分表現(xiàn)，或滿足傳統(tǒng)UCTD的定義。一些最初被診斷為IPAF的個(gè)體有可能會(huì)發(fā)展成為某種明確的CTD。需要闡明的是工作組并沒有提出一個(gè)針對(duì)IPAF的管理指南，急需對(duì)IPAF進(jìn)行前瞻性研究以獲得基于證據(jù)的診療方案。

診斷標(biāo)準(zhǔn)里排除了抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體以及納入抗氨基酰tRNA合成酶抗體一直存在爭(zhēng)議[21]。雖然有報(bào)道部分間質(zhì)性肺炎患者抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性[22]，但抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性可能反映患者有血管炎或其他血管性疾病，并不包含在IPAF的血清學(xué)范圍之內(nèi)，因?yàn)檫@些抗體與血管炎而非CTD-ILD有關(guān)。關(guān)于是否納入抗氨基酰tRNA合成酶抗體存在爭(zhēng)議，因?yàn)檫@最終要考慮到抗合成酶綜合征的診斷。依據(jù)目前特發(fā)性炎癥性肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]，ILD合并抗氨基酰tRNA合成酶抗體這兩個(gè)特征是不符合診斷的。由于不同學(xué)科關(guān)于IPAF的觀點(diǎn)不同，需要進(jìn)一步探討抗合成酶綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，與其他ILP不同，UIP不應(yīng)包括在IPAF的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)中。值得強(qiáng)調(diào)的是，UIP的存在并不排除IPAF的診斷[2]。CTD-UIP與IPF相比，生存率有所提高。即使在放射學(xué)或組織學(xué)上類似的纖維化表現(xiàn)，以自身免疫介導(dǎo)的肺部疾病患者，其生存期相對(duì)改善，這突出了病因?qū)W在ILD患者的重要性。將特發(fā)性疾病合并UIP與具有自身免疫性疾病的UIP患者的臨床特征、血清學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)（即UIP-IPAF）進(jìn)行區(qū)分很重要，這不僅對(duì)預(yù)后有重要意義，也可能會(huì)影響治療決策。

6 小結(jié)和展望

IPAF描述了具有自身免疫特征而沒有明確CTD診斷的ILD患者。更多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到IPAF是位于IIP和CTD-ILD之間的臨床狀態(tài)。IPAF提供了統(tǒng)一的術(shù)語(yǔ)和標(biāo)準(zhǔn)，從而促進(jìn)了跨學(xué)科的交流和對(duì)既往無(wú)法定義的ILD類型進(jìn)行研究。目前IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步修訂。IPAF具有明顯的異質(zhì)性，其肺組織病理可能影響預(yù)后。臨床尚需要前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加強(qiáng)對(duì)IPAF的認(rèn)識(shí)。