GLP?1 RAs聯(lián)合恩格列凈對2型糖尿病患者的治療效果及對胰島素抵抗的影響

馬剛 孫家忠

1武漢市老年病醫(yī)院內(nèi)四科（武漢430074）；2武漢大學中南醫(yī)院內(nèi)分泌科（武漢430071）

作為一種臨床較為常見的進展性內(nèi)分泌代謝疾病，2 型糖尿病癥狀的發(fā)病與日常生活習慣、遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素有關［1-2］。2 型糖尿病癥狀主要臨床表現(xiàn)為渾身乏力、視力及體重下降、多食、多飲、多尿等，對患者身體健康以及生存質(zhì)量造成嚴重的影響［3-4］。流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中老年、體型肥胖者人群為2 型糖尿病癥狀的高發(fā)群體，近年來我國2 型糖尿病癥狀發(fā)病率連年上升，因此尋找一種安全有效的治療手段具有重要意義［5-6］。利拉魯肽是一種廣譜的GLP?1 受體激動劑，是一種臨床較為常用的治療糖尿病的藥物；恩格列凈是一種新型的降糖藥物，具有抑制機體腎臟組織吸收葡萄糖的能力，能夠使過量葡萄糖經(jīng)尿液排出，降糖效果明顯。但是目前關于胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP?1 RAs）利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈治療2 型糖尿病的臨床研究鮮有報道。本研究使用GLP?1 RAs 利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈對2 型糖尿病患者進行治療，旨在探究二者聯(lián)合用藥的治療效果及對胰島素抵抗狀況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年3月至2019年3月于我院接受治療的2 型糖尿病患者114 例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為恩格列凈組、聯(lián)合治療組各57 例。恩格列凈組包括男32 例，女25例，年齡58～70歲，平均（64.2±4.7）歲，病程1～6年，平均病程（3.6±2.3）年；聯(lián)合治療組包括男35 例，女22 例，年齡58～69 歲，平均（63.8±4.6）歲，病程1～6年，平均病程（3.4±2.2）年。納入標準：所有患者均符合中華醫(yī)學會對2 型糖尿病的診斷標準，病歷資料齊全，且自愿參與本研究。排除標準：（1）病歷資料不全者；（2）對本研究所用藥物過敏者；（3）3 個月內(nèi)接受過相關治療者；（4）心、肝、腎等臟器功能不全者；（5）溝通障礙者。本研究均取得所有患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者均進行抗血小板、降壓等常規(guī)治療。恩格列凈組患者在常規(guī)治療基礎上使用恩格列凈片進行治療：每天1 次，10 mg/次，于清晨空腹時或早飯后使用溫水進行吞服。聯(lián)合治療組患者在恩格列凈組治療基礎上使用GLP?1 RAs利拉魯肽進行聯(lián)合治療：使用利拉魯肽對患者腹部皮下注射進行治療，每天1 次，每次0.6 mg，治療持續(xù)1 周之后，將注射劑量提升至每次1.2 mg，若降糖效果不理想，可將劑量提升至每次1.8 mg，但不得超過每次1.8 mg，恩格列凈片用法用量與恩格列凈組保持一致。

1.2.2 主要觀察指標

1.2.2.1 FBG、2hPG、HbA1c 水平檢測采集所有患者治療前后靜脈血5 mL，離心處理后-80 ℃環(huán)境中保存。使用血糖檢測儀對兩組患者治療前后FBG、2hPG、HbA1c 水平進行檢測，并進行組間比較。

1.2.2.2 HOMA?β、HOMA?IR 水平檢測抽取患者空腹靜脈血3 mL，之后使患者服用葡萄糖，并于2 h 后抽取靜脈血3 mL，對HOMA?β、HOMA?IR 進行計算，并進行組間比較。

1.2.3 次要指標檢測

1.2.3.1 TC、TG 水平檢測膽固醇氧化酶法檢測TC 水平：準備3 個試管并分別標記為標準管、測定管及空白管，標準管中添加50 μL 膽固醇標準液、1.5 μL 酶試劑；測定管中添加50 μL 血清、1.5 μL酶試劑；空白管中添加50 μL 蒸餾水、1.5 μL 酶試劑。3 個試管分別搖晃均勻，常溫環(huán)境靜置5～10 min 后使用分光光度計進行比色，在500 nm 波長處以空白管調(diào)零，記錄吸光度，并對血清TC 水平進行計算。脂肪酶法檢測TG 水平：使用脂肪酸對甘油三酯進行水解，并使用甘油激酶對生成的甘油進行催化，生成3?磷酸甘油后使用甘油磷酸氧化酶進行催化，對血清TG 水平進行計算。

1.2.3.2 酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測Chemerin、GSH?Px、LPO、MDA 水平取50 mm 碳酸鹽包緩沖液對抗原進行稀釋，將其加入聚苯乙烯的反應孔中，加蓋處理后，在溫度4 ℃的條件下放置24 h，次日洗滌3 次后，拋干，在每孔中均加入稀釋液（pH 值為7.4 的Tris?HCl 緩沖液0.02 mol/L）稀釋的待測標本0.1 mL，并加入陽性和陰性對照標本，在溫度為42 ℃的條件下放置60 min，將液體移除并洗滌3 次后，拋干，在每孔中加入Chemerin、GSH?Px、LPO、MDA 抗體0.1 mL，再次放置60 min，將液體移除并洗滌3 次，拋干，并在每孔中加入低物液（0.1 mol/L Na2HPO4，0.05 mol/L 枸櫞酸）混勻，且加入0.1 mL 鄰苯二胺，遮光20 min，再次加入2 mol/L H2SO40.05 mL 放置各孔內(nèi)，終止反應。使用酶標儀檢測A450值，分析Chemerin、GSH?Px、LPO、MDA水平。

1.2.4 療效評價標準按照顯效、有效、無效的標準對臨床療效進行評價。顯效：臨床癥狀消失，各項糖代謝指標恢復正常；有效：臨床癥狀明顯改善，各項糖代謝指標得到明顯改善；無效：各項糖代謝指標水平未得到改善，臨床癥狀未緩解甚至加重。總有效率=顯效+有效。

1.2.5 不良反應統(tǒng)計統(tǒng)計對比兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法使用SPSS 21.0 軟件處理。計數(shù)資料用例（%）表示，組間對比行χ2檢驗，計量資料用（±s）描述，組間對比行t檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 FBG、2hPG、HbA1c 水平變化情況如表1所示，治療前，兩組FBG、2hPG、HbA1c 水平對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患者FBG、2hPG、HbA1c 水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組患者FBG、2hPG、HbA1c 水平均低于恩格列凈組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 FBG、2hPG、HbA1c 水平變化情況Tab.1 Changes of FBG，2hPG and HbA1c levels ±s

表1 FBG、2hPG、HbA1c 水平變化情況Tab.1 Changes of FBG，2hPG and HbA1c levels ±s

組別恩格列凈組聯(lián)合治療組t 值P 值FBG（mmol/L）治療前7.16±1.23 7.18±1.19 0.088 0.930治療后5.76±0.82 5.21±0.69 3.875 0.001 t 值7.150 10.810 P 值0.001 0.001 2hPG（mmol/L）治療前11.52±1.88 11.56±1.85 0.115 0.909治療后9.26±1.47 8.26±1.21 3.965 0.001 t 值7.150 11.270 P 值0.001 0.001 HbA1c（%）治療前8.98±1.41 8.95±1.46 0.112 0.911治療后6.75±1.03 6.11±0.92 3.499 0.001 t 值9.642 12.420 P 值0.001 0.001

2.2 TC、TG、Chemerin 水平變化情況如表2所示，治療前，兩組TC、TG、Chemerin 水平對比差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）；治療后兩組患者TC、TG、Chemerin 水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組患者TC、TG、Chemerin 水平均低于恩格列凈組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表2 TC、TG、Chemerin 水平變化情況Tab.2 TC，TG and Chemerin levels ±s

表2 TC、TG、Chemerin 水平變化情況Tab.2 TC，TG and Chemerin levels ±s

組別恩格列凈組聯(lián)合治療組t 值P 值TC（mmol/L）治療前6.21±0.98 6.23±0.95 0.111 0.912治療后5.06±0.79 4.52±0.69 3.887 0.001 t 值6.897 11.000 P 值0.001 0.001 TG（mmol/L）治療前2.98±0.76 2.96±0.81 0.136 0.892治療后2.49±0.67 2.09±0.62 3.308 0.001 t 值3.651 6.439 P 值0.001 0.001 Chemerin（ng/mL）治療前73.88±7.25 73.91±7.19 0.022 0.982治療后68.23±6.87 63.11±6.22 4.171 0.001 t 值4.271 8.577 P 值0.001 0.001

2.3 GSH?Px、LPO、MDA水平比較如表3所示，治療前兩組GSH?Px、LPO、MDA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）；治療后兩組患者GSH?Px水平高于治療前，LPO、MDA 水平低于治療前，且聯(lián)合治療組GSH?Px 水平高于恩格列凈組，LPO、MDA 水平低于恩格列凈組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4 HOMA?β、HOMA?IR 水平變化情況如表4所示，治療前，兩組HOMA?β、HOMA?IR 水平對比差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）；治療后兩組患者HOMA?β水平高于治療前，HOMA?IR 水平低于治療前，且聯(lián)合治療組患者HOMA?β水平高于恩格列凈組，HOMA?IR 水平低于恩格列凈組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表3 GSH?Px、LPO、MDA 水平比較Tab.3 Comparison of GSH Px，LPO and MDA levels ±s

表3 GSH?Px、LPO、MDA 水平比較Tab.3 Comparison of GSH Px，LPO and MDA levels ±s

組別恩格列凈組聯(lián)合治療組t 值P 值GSH?Px（U/L）治療前59.66±5.16 59.72±5.20 0.062 0.951治療后66.29±5.46 71.53±5.74 4.994 0.001 t 值6.663 11.510 P 值0.001 0.001 LPO（U/mg）治療前0.21±0.08 0.20±0.07 0.710 0.479治療后0.12±0.05 0.08±0.03 5.179 0.001 t 值7.203 11.900 P 值0.001 0.001 MDA（μmol/L）治療前32.65±3.71 32.71±3.68 0.087 0.931治療后24.66±3.16 21.66±2.98 5.215 0.001 t 值12.380 17.620 P 值0.001 0.001

表4 HOMA?β、HOMA?IR 水平變化情況Tab.4 Changes of HOMA?β and HOMA?IR levels ±s

表4 HOMA?β、HOMA?IR 水平變化情況Tab.4 Changes of HOMA?β and HOMA?IR levels ±s

組別恩格列凈組聯(lián)合治療組t 值P 值HOMA?β治療前109.86±13.54 110.23±13.62 0.146 0.885治療后145.38±15.77 162.35±18.66 5.244 0.001 t 值12.900 17.030 P 值0.001 0.001 HOMA?IR治療前3.98±0.91 3.96±0.95 0.115 0.909治療后3.19±0.72 2.61±0.63 4.577 0.001 t 值5.140 8.941 P 值0.001 0.001

2.5 治療有效率比較如表5所示，聯(lián)合治療組患者治療總有效率高達91.23%，顯著高于恩格列凈組患者77.19%的治療總有效率，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表5 治療有效率比較Tab.5 Comparison of treatment effectiveness 例（%）

2.6 不良反應發(fā)生率比較如表6所示，聯(lián)合治療組患者不良反應發(fā)生率為17.54%，略高于恩格列凈組患者10.53%的不良反應發(fā)生率，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表6 不良反應發(fā)生率比較Tab.6 Comparison of adverse reactions 例（%）

3 討論

目前臨床較為常用的治療2 型糖尿病的手段為藥物治療，其中GLP?1 受體激動劑（GLP?1 RAs）以及SGLT?2 抑制劑均為臨床常用的治療2 型糖尿病的藥物［7-8］。利拉魯肽是一種廣譜的GLP?1 受體激動劑，是一種常用的治療2 型糖尿病的藥物，具有較為理想的降糖效果［9］。黃倩等［10］在研究中使用利拉魯肽對2 型糖尿病患者進行治療，取得了較為理想的治療效果。SGLT?2 抑制劑作為新型的降糖藥物，逐漸獲得醫(yī)生和患者的認可，恩格列凈是一種廣譜的SGLT?2 抑制劑，能夠使機體腎臟組織吸收葡萄糖的能力下降，促進尿液排出過量葡萄糖，從而起到抑制機體血糖水平的作用［11-12］。目前關于利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈治療2 型糖尿病的臨床研究還相對較少。

血糖指標水平是最為直觀的評價2 型糖尿病患者病情嚴重程度以及臨床治療效果的指標［13］。FBG、2hPG、HbA1c 是臨床常用的血糖指標，三者水平的變化能夠?qū)C體糖代謝狀況變化情況進行準確的評價。有學者在研究中表示，使用降糖藥物對2 型糖尿病患者進行治療，能夠調(diào)控患者FBG、2hPG、HbA1c 水平，改善患者糖代謝狀況［14］。本文研究結(jié)果顯示，使用GLP?1 RAs 利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈對2 型糖尿病患者進行治療，患者FBG、2hPG、HbA1c 水平明顯下降，說明二者聯(lián)合能夠調(diào)控患者糖代謝狀況，具有較為理想的降糖效果，臨床治療效果顯著。

大量臨床研究表明，2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展通常伴隨著血脂水平異常［15-16］。TC、TG 水平變化與2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關，參與機體氧化應激反應，能夠?qū)е聶C體炎癥介質(zhì)水平上調(diào)，導致患者血糖水平明顯上升［17-18］。Chemerin是一種由脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子，能夠?qū)χ炯毎拇x和分化進行調(diào)節(jié)，楊志宏等［19］在研究中表示，Chemerin 在2 型糖尿病中水平異常上升，檢測Chemerin 水平能夠?qū)? 型糖尿病患者病情發(fā)展情況進行準確的評價。本文研究結(jié)果顯示，使用GLP?1 RAs 利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈對2 型糖尿病患者進行治療，患者TC、TG、Chemerin 水平明顯下降，說明二者聯(lián)合能夠下調(diào)TC、TG、Chemerin 水平，提升患者脂肪分解效應，減輕患者內(nèi)皮細胞損傷嚴重程度，從而發(fā)揮治療效果。

2 型糖尿病癥狀會使機體長時間處于高血糖狀態(tài)，導致葡萄糖氧化和脂質(zhì)過氧化，對患者抗氧化能力造成嚴重的影響［20-21］。GSH?Px、LPO、MDA是臨床較為常用的評價機體抗氧化能力的指標，GSH?Px、LPO、MDA 水平變化情況與機體氧化應激損傷嚴重程度密切相關［22-23］。本文研究結(jié)果顯示，使用GLP?1 RAs 利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈對2 型糖尿病患者進行治療，患者GSH?Px 水平上升，LPO、MDA 水平下降，說明二者聯(lián)合能夠調(diào)控GSH?Px、LPO、MDA 水平，減輕患者內(nèi)皮細胞氧化應激損傷嚴重程度，提升抗氧化能力。

胰島素抵抗情況能夠降低靶細胞對胰島素的敏感性，使機體血糖水平出現(xiàn)異常上升，與2 型糖尿病癥狀的發(fā)生發(fā)展密切相關［24-25］。本文研究結(jié)果顯示，使用GLP?1 RAs 利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈對2 型糖尿病患者進行治療，患者HOMA?β水平出現(xiàn)上升，HOMA?IR 水平出現(xiàn)下降，說明二者聯(lián)合能夠改善患者胰島素抵抗狀況，從而降糖。

綜上所述，使用GLP?1 RAs 利拉魯肽聯(lián)合恩格列凈對2 型糖尿病患者進行治療，能夠有效調(diào)控患者血糖水平及血脂水平，提升患者抗氧化能力，改善患者胰島素抵抗狀況，治療效果顯著，且具有一定的安全性，為2 型糖尿病患者的臨床治療提供新的依據(jù)。但是本研究還存在一定的不足，如研究樣本量較小、研究時間跨度較短等，因此本研究所得結(jié)論需進一步擴大樣本、多中心研究以進一步證實。