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      鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑相關的藥物相互作用Δ

      2020-05-28 10:07:54王小楠丁琮洋董占軍河北醫(yī)科大學研究生學院河北石家莊050017河北省人民醫(yī)院藥學部河北石家莊050051
      關鍵詞:卡格列列凈恩格

      王小楠,付 冉,孟 璐,丁琮洋,董占軍(1. 河北醫(yī)科大學研究生學院,河北 石家莊 050017;2. 河北省人民醫(yī)院藥學部,河北 石家莊 050051)

      2019 年國際糖尿病聯(lián)盟的統(tǒng)計報告顯示,全球成年糖尿病患者約為4.63 億例,占該年齡段世界人口的9.3%;預計到2030 年,糖尿病患者將增至5.784 億例,患病率高達10.2%;2045 年,糖尿病患者將增至7 億例,較2019 年增加51%,患病率將達10.9%;我國是全球糖尿病患者數(shù)最多的國家,約1.164 億例,預計到2030 年將會增至1.405 億例[1-2]。 糖尿病一般伴隨高血壓、高血脂等心血管疾病,患者服用抗糖尿病藥的同時還聯(lián)合應用多種藥物,藥物相互作用機會增加。 恩格列凈、達格列凈和卡格列凈均為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑,但三者具有不同的藥動學特性,見表1[3-7]。 本文就上述3 種列凈類藥物與常用口服降糖藥、心血管系統(tǒng)用藥及其他藥物和食物的相互作用進行闡述。

      表1 3 種SGLT-2 抑制劑的藥動學特性Tab 1 Pharmacokinetic properties of three kinds of SGLT-2 inhibitors

      1 恩格列凈

      1.1 與口服降糖藥聯(lián)合應用

      二甲雙胍主要經(jīng)有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic cation transporter,OCT)1 和OCT2 轉(zhuǎn)運,通過腎臟排泄。 有Macha等[8]、Scheen[9]和Rojas 等[10]考察了恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合應用對藥動學的影響,聯(lián)合應用與單用時藥動學參數(shù)的均值[90%置信區(qū)間(90%CI)]的比值范圍為0.80 ~1.25,定義為無藥動學相互作用。 結果顯示,恩格列凈的最大血藥濃度(Cmax)、藥時曲線下面積(AUC)的幾何均值及90%CI分別為1.01(0.89~1.14)、0.97(0.92 ~1.02),聯(lián)合應用恩格列凈也不影響二甲雙胍的Cmax、AUC等參數(shù),提示兩者無藥動學相互作用。

      格列美脲主要經(jīng)CYP2C9 代謝。 Macha 等[11]通過16 例健康男性志愿者參與的開放交叉試驗,考察了恩格列凈與格列美脲聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.96(0.88 ~1.04)、0.95(0.92~0.99),聯(lián)合應用恩格列凈也不影響格列美脲的Cmax、AUC等參數(shù),提示兩者無藥動學相互作用。

      西格列汀主要經(jīng)OCT3 轉(zhuǎn)運,通過腎臟排泄,是P 糖蛋白(P-glycoprotein,p-gp)的底物。 Brand 等[12]和Scheen[13]考察了恩格列凈與西格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.08(0.97 ~1.19)、1.10(1.04~1.17),聯(lián)合應用恩格列凈也不影響西格列汀的Cmax、AUC等參數(shù),提示兩者無藥動學相互作用。

      利格列汀經(jīng)OCT2、P-gp 轉(zhuǎn)運,通過膽汁和腸道排泄。Friedrich 等[14]考察了恩格列凈與利格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.88(0.79~0.99)、1.02(0.97~1.07),恩格列凈的Cmax有輕微降低,但差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05),恩格列凈不影響利格列汀的藥動學參數(shù),提示兩者聯(lián)合應用耐受性良好。

      1.2 與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應用

      華法林主要經(jīng)CYP2C9 代謝。 Macha 等[15]和Scheen[16]考察了恩格列凈與華法林聯(lián)合應用對藥動學的影響及耐受性。 結果顯示,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.01(0.90~1.13)、1.01(0.97~1.05),恩格列凈不影響S-華法林、R-華法林的藥動學和藥效學參數(shù),臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

      辛伐他汀主要經(jīng)CYP3A4 代謝。 Macha 等[17]考察了恩格列凈與辛伐他汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.10(0.97 ~1.24)、1.02(0.99 ~1.05),辛伐他汀和辛伐他汀酸的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.97(0.76 ~1.24)、1.01(0.80~1.28)和0.97(0.85 ~1.11)、1.05(0.90 ~1.22),恩格列凈對辛伐他汀的藥動學有影響,但不具有臨床意義,臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

      維拉帕米是P-gp 的底物和抑制劑,為CYP1A2、CYP2C8和CYP3A4/5 抑制劑;雷米普利經(jīng)肝藥酶代謝為活性藥物;地高辛經(jīng)P-gp 蛋白轉(zhuǎn)運,通過腎臟排泄。 Macha 等[18]考察了恩格列凈與維拉帕米、雷米普利及地高辛的相互作用。 結果顯示,與維拉帕米聯(lián)合應用時,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.92(0.85~1.00)、1.03(0.99~1.07);與雷米普利聯(lián)合應用時,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.04(0.90~1.20)、1.08(1.01 ~1.16);與地高辛聯(lián)合應用時,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.12(0.99~1.31)、1.06(0.97~1.16);恩格列凈與維拉帕米、雷米普利聯(lián)合應用無藥動學相互作用;與地高辛聯(lián)合應用時,恩格列凈的Cmax有輕微升高,在實驗觀察期間沒有發(fā)生嚴重不良反應,提示兩者聯(lián)合應用可能存在沒有臨床意義的藥動學相互作用。

      氫氯噻嗪和托拉塞米可以降低抗糖尿病藥的療效。Giessmann 等[19]通過22 例2 型糖尿病患者參與的試驗,考察了恩格列凈與氫氯噻嗪或托拉塞米聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,與氫氯噻嗪或托拉塞米聯(lián)合應用時,恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.03(0.89~1.19)、1.08(0.98~1.18)或1.07(0.97 ~1.18)、1.08(1.00 ~1.16),恩格列凈不影響氫氯噻嗪或托拉塞米的藥動學參數(shù),提示臨床可以聯(lián)合應用。

      1.3 與其他藥物和食物的相互作用

      炔雌醇通過CYP3A 羥基化代謝,40%經(jīng)尿液排泄,60%經(jīng)膽汁排泄;左炔諾孕酮主要生成葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合物,45%經(jīng)尿液排泄,32%經(jīng)膽汁排泄。 Macha 等[20]通過18 例健康絕經(jīng)前女性參與的開放交叉試驗,考察了恩格列凈與避孕藥炔雌醇/左炔諾孕酮(30/150 μg)聯(lián)合應用是否存在潛在藥物相互作用。 結果顯示,多次給予恩格列凈后,炔雌醇和左炔諾孕酮藥動學參數(shù)Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.99(0.93~1.05)、1.03(0.98 ~1.08)和1.06(0.99 ~1.13)、1.02(0.99~1.05),提示恩格列凈對復方炔雌醇/左炔諾孕酮無藥動學相互作用。

      吉非貝齊是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic anion transporting polypeptide,OATP)1B1/3 和有機陰離子轉(zhuǎn)運體(organic anion transporter,OAT)3 抑制劑;利福平是CYP450 酶誘導劑和OATP1B1/3 抑制劑;丙磺舒是UGT 和OAT3 抑制劑。 Macha 等[21]通過健康受試者參與的2 項開放隨機交叉研究,考察了恩格列凈與吉非貝齊、利福平及丙磺舒是否存在潛在相互作用。 結果顯示,與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯(lián)合應用時,恩格列凈的Cmax、AUC均顯著增加,但AUC增加程度<2倍,提示吉非羅齊、利福平或丙磺舒與恩格列凈聯(lián)合應用不存在臨床意義的相互作用,聯(lián)合用藥時無需調(diào)整劑量,見表2。

      表2 吉非貝齊、利福平和丙磺舒對恩格列凈Cmax、AUC 幾何均值(90%CI)的影響Tab 2 Effects of gemfibrozil, rifampicin and probenecid on the Cmax, AUC geometric mean(90%CI) of empagliflozin

      Macha 等[22]通過18 例健康男性受試者參與的1 項3 個周期的交叉對照試驗,考察了食物對恩格列凈藥動學的影響。 結果發(fā)現(xiàn),恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.63(0.57~0.70)、0.84(0.81~0.87),食物對恩格列凈的藥動學沒有臨床意義的影響,提示可以空腹或者餐后服用恩格列凈。

      2 達格列凈

      2.1 與口服降糖藥聯(lián)合應用

      吡格列酮主要經(jīng)CYP2C9 代謝,少量經(jīng)CYP3A4 代謝。Kasichayanula 等[23]通過24 例健康志愿者參與的開放隨機的3 個周期交叉對照試驗,考察了達格列凈與吡格列酮聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.09(1.00~1.18)、1.03(0.98~1.08),吡格列酮的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.93(0.75~1.15)、1.00(0.90 ~1.13);聯(lián)合應用達格列凈時,吡格列酮Cmax的90%CI下限低于正常值,但達格列凈、吡格列酮的血藥濃度達峰時間(Tmax)、半衰期(t1/2)沒有統(tǒng)計學意義上的改變,兩者聯(lián)合應用耐受性良好,提示達格列凈與吡格列酮可以聯(lián)合應用,無需調(diào)整劑量。

      Kasichayanula 等[23]通過18 例健康志愿者參與的開放隨機的3 個周期交叉對照試驗,考察達格列凈與二甲雙胍聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.93(0.85 ~1.02)、1.00(0.94 ~1.05),聯(lián)合應用達格列凈也不影響二甲雙胍的Cmax、AUC等參數(shù),提示兩者聯(lián)合應用耐受性良好。

      Kasichayanula 等[23]通過18 例健康志愿者參與的隨機5 個周期交叉單劑量試驗,考察了達格列凈與格列美脲或西格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,與格列美脲聯(lián)合應用時,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.01(0.92~1.10)、0.99(0.96 ~1.02),達格列凈使格列美脲的AUC增加了13%,不具有臨床意義,也不需要調(diào)整劑量。 但Lexicomp 將兩者聯(lián)合應用列為D 級,認為聯(lián)合應用可以增強磺酰脲類藥物的降糖作用。 與西格列汀聯(lián)合應用時,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值范圍均在0.80~1.25,提示兩者聯(lián)合應用無藥動學相互作用。

      沙格列汀主要經(jīng)CYP3A4/5 代謝。 Vakkalagadda 等[24]通過42 例健康受試者參與的3 個周期的單劑量開放試驗,考察了達格列凈與沙格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.94(0.87~1.03)、0.98(0.96 ~1.01),達格列凈對沙格列汀及5-OH 沙格列汀的藥動學無明顯影響,提示兩者聯(lián)合應用無藥動學相互作用。

      伏格列波糖在胃腸道幾乎不吸收,不經(jīng)肝腎代謝,主要經(jīng)腸道排泄。 Imamura 等[25]通過22 例2 型糖尿病患者參與的開放多中心試驗,考察了達格列凈與伏格列波糖聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.04(0.90~1.20)、1.01(0.95~1.07);與伏格列波糖聯(lián)合應用時,達格列凈的t1/2稍微延長,但清除率無統(tǒng)計學意義上的改變,臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

      2.2 與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應用

      Kasichayanula 等[26]考察了達格列凈與辛伐他汀、纈沙坦、地高辛及華法林聯(lián)合應用是否存在潛在相互作用。 結果顯示,達格列凈對辛伐他汀沒有藥動學影響,對辛伐他汀酸Cmax影響不大,但是辛伐他汀酸的AUC 顯著增加,提示兩者合用應密切關注辛伐他汀的不良反應,對纈沙坦、地高辛、華法林無明顯藥動學相互作用,見表3。

      表3 辛伐他汀、纈沙坦、地高辛和華法林對達格列凈Cmax、AUC 幾何均值(90%CI)的影響Tab 3 Effects of simvastatin, valsartan, digoxin and warfarin on the Cmax, AUC geometric mean(90%CI)of dapagliflozin

      2.3 與其他藥物和食物的相互作用

      利福平和甲芬那酸分別為UGT 的誘導劑和抑制劑。Kasichayanula 等[27]通過2 項開放非隨機研究考察了達格列凈與利福平和甲芬那酸聯(lián)合應用的潛在藥物相互作用。 結果顯示,達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.93(0.78~1.11)、0.78(0.73 ~0.83)和1.13(1.03 ~1.24)、1.51(1.44~1.58);與UGT 誘導劑及抑制劑聯(lián)合應用會改變達格列凈的AUC,但Tmax、t1/2和清除率均未改變,提示不存在臨床意義上的藥動學改變。

      Kasichayanula 等[28]通過14 例健康受試者參與的1 項開放隨機的2 個周期交叉對照試驗,考察了食物對達格列凈藥動學的影響。 結果發(fā)現(xiàn),與空腹相比,高脂餐使達格列凈的Cmax降低了31%,Tmax延長了1 h,對AUC影響不大。 推測高脂飲食對達格列凈Cmax的影響不具有臨床意義,提示可以選擇空腹或者餐后服用達格列凈。

      3 卡格列凈

      3.1 與口服降糖藥聯(lián)合應用

      格列本脲主要經(jīng)過CYP2C9 代謝。 Devineni 等[29]通過開放固定序列研究,考察了卡格列凈與格列本脲、二甲雙胍的相互作用。 結果顯示,卡格列凈使格列本脲的Cmax輕微降低,AUC基本不變,t1/2縮短;對二甲雙胍的Cmax沒有影響,使AUC增加、t1/2延長,但都沒有統(tǒng)計學意義上的改變;提示卡格列凈與格列本脲、二甲雙胍無相互作用。

      替格列汀主要通過CYP3A4 和黃素單加氧酶3 代謝。Kinoshita 等[30]通過開放單向交叉試驗考察了卡格列凈與替格列汀的相互作用。 結果顯示,卡格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.98(0.88 ~1.10)、0.98(0.95 ~1.01),卡格列凈不影響替格列汀的藥動學參數(shù),但增強了替格列汀的藥效學,使血漿胰高血糖素樣肽-1 水平升高,臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

      3.2 與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應用

      Devineni 等[31]通過對健康受試者參與的單中心開放固定序列的兩階段研究,考察了卡格列凈與氫氯噻嗪聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,卡格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.15(1.06 ~1.25)、1.12(1.08 ~1.17),提示卡格列凈與氫氯噻嗪不存在臨床相關的相互作用。

      Devineni 等[29]通過開放固定序列單中心研究,考察了卡格列凈與辛伐他汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,辛伐他汀和辛伐他汀酸的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.09(0.90~1.31)、1.12(0.94 ~1.33)和1.26(1.10 ~1.45)、1.18(1.03~1.35);卡格列凈使辛伐他汀的Cmax、AUC分別增加了9%、12%,使辛伐他汀酸的Cmax、AUC分別增加了26%、18%;但在試驗觀察期間,卡格列凈與辛伐他汀聯(lián)合應用耐受性良好。

      Devineni 等[32]通過3 項開放Ⅰ期臨床研究,考察了卡格列凈與華法林、地高辛聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示,卡格列凈使地高辛的Cmax、AUC分別增加了36%、20%;卡格列凈不影響華法林的藥動學和藥效學,聯(lián)合應用期間沒有發(fā)現(xiàn)與臨床相關的安全性事件;提示卡格列凈與華法林、地高辛不存在藥動學相互作用。

      3.3 與其他藥物和食物的相互作用

      Devineni 等[32]通過健康受試者參與的開放試驗,考察了卡格列凈與炔雌醇/左炔諾孕酮(30/150 μg)聯(lián)合應用是否存在潛在藥物相互作用。 結果顯示,多次給予卡格列凈后,炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.99(0.93~1.05)、1.03(0.98 ~1.08)和1.06(0.99 ~1.13)、1.02(0.99 ~1.05);與單藥相比,聯(lián)合用藥使口服避孕藥炔雌醇/左炔諾孕酮的Cmax、AUC分別增加了22%、6%,但沒有發(fā)生與臨床相關的安全性事件,提示卡格列凈與復方炔雌醇/左炔諾孕酮無藥動學相互作用。

      利福平和丙磺舒分別是UGT 的誘導劑和抑制劑;環(huán)孢素是P-gp、OATP2 和多藥耐藥相關蛋白2 抑制劑。 Devineni等[33]通過3 項獨立單中心開放固定序列試驗,考察了卡格列凈與利福平、丙磺舒及環(huán)孢素的潛在藥物相互作用。 結果顯示,利福平使卡格列凈的Cmax、AUC分別降低了28%、51%;丙磺舒使卡格列凈的Cmax、AUC分別增加了13%、21%;環(huán)孢素使卡格列凈的AUC增加了23%,但不影響其Cmax;卡格列凈與利福平聯(lián)合應用,會降低卡格列凈的血藥濃度,且治療期間不良事件增多,需要密切監(jiān)測血糖并增加卡格列凈的劑量;卡格列凈與丙磺舒和環(huán)孢素聯(lián)合應用耐受性良好,見表4。

      表4 利福平、丙磺舒和環(huán)孢素A 對卡格列凈Cmax、AUC 幾何均值(90%CI)的影響Tab 4 Effects of rifampicin, probencid and cyclosporin A on the Cmax, AUC geometric mean(90%CI)of canagliflozin

      Devineni 等[34]通過健康受試者參與的開放隨機交叉單劑量兩階段研究,考察了食物對卡格列凈藥動學的影響。 結果顯示,卡格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.08(1.03~1.30)、1.01(0.89~1.13),卡格列凈Cmax的90%CI上限輕微升高,提示可以選擇空腹或者餐后服用。

      總之,通過文獻檢索和匯總可以看出,SGLT-2 抑制劑與常見的口服降糖藥、心血管系統(tǒng)用藥及口服避孕藥等藥物聯(lián)合應用是相對安全的。 對SGLT-2 抑制劑代謝途徑有影響的藥物,如吉非羅齊、利福平和丙磺舒等,可能導致SGLT-2 抑制劑暴露量的顯著變化,臨床可以根據(jù)需要選擇聯(lián)合應用;因影響藥效學的因素很多,聯(lián)合用藥時仍要密切監(jiān)測血糖,以防引起高血糖或者低血糖。

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