譚陶然

摘要：盡管ART治療提高了患者生存率、改善了患者生活質(zhì)量，但因HIV感染直接或間接損害腎臟，加之長(zhǎng)期的ART藥物治療，合并高血壓、糖尿病、HBV及HCV感染等，AIDS/HIV合并腎損害的風(fēng)險(xiǎn)在增加，同時(shí)也是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。HIV/AIDS合并腎臟損害在早期未能得到積極治療，可進(jìn)行性發(fā)展致終末期腎病。早期診斷HIV/AIDS相關(guān)性腎臟病，合理的治療，有利于改善預(yù)后有利于改善或穩(wěn)定腎功能[2]，從而提高患者生活質(zhì)量。本文就HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病的診斷進(jìn)展作出綜述。

關(guān)鍵詞：HIV/AIDS;腎臟疾病;CKD;AKI;病理;診斷。

【中圖分類號(hào)】R654 ??【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ??【文章編號(hào)】1673-9026（2020）06-220-03

人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus， HIV）是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒，其命名由國際微生物學(xué)會(huì)及病毒分類學(xué)會(huì)于1986年提出 [3]。AIDS（acquired immunodeficiency syndrome）即獲得性免疫缺陷綜合征，俗稱艾滋病，是由HIV感染引起的致命性慢性傳染病。自1981年美國報(bào)道世界第一例AIDS以來，目前全球估計(jì)有3700萬人感染HIV，每年有200多萬人被診斷出感染HIV[4]，截至2018年07月31日，我國存活HIV/ AIDS831225例，累計(jì)死亡20.1萬例[5]，32.1%的感染者未被發(fā)現(xiàn)[6]。最早于1984年，在HIV感染者中報(bào)道了一種新型的硬化性腎小球疾病[7]，即后來的人免疫缺陷病毒相關(guān)性腎?。℉IV-associated nephropathy，HIVAN），HIVAN是因感染HIV而引起的一種腎臟疾病，腎功能短期內(nèi)迅速減退和大量蛋白尿?yàn)槠渲饕R床表現(xiàn)，腎臟病理損害主要特點(diǎn)為塌陷性局灶節(jié)段硬化，同時(shí)還伴有嚴(yán)重腎小管微囊擴(kuò)張、腎小管間質(zhì)炎癥和足突融合、足細(xì)胞增生/肥大，大量研究顯示，其是導(dǎo)致HIV感染患者出現(xiàn)終末期腎臟?。‥SRD）的主要原因[8]。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的廣泛使用， HIVAN發(fā)病率明顯降低了，但HIV/AIDS的腎臟疾病發(fā)病率卻逐年上升。據(jù)報(bào)道，在HIV感染者中，腎功能異常者占30%[6]，HIV陽性患者罹患急性和慢性腎臟疾?。–KD）的風(fēng)險(xiǎn)均在增加[9]，HIV/AIDS相關(guān)性腎病已成為近幾年研究熱點(diǎn)。腎損害表現(xiàn)多種多樣，主要累及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)和血管等，明確的病理診斷有助于指導(dǎo)在ART治療的基礎(chǔ)上使用ACEIA，ARB，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用，臨床診斷有利于指導(dǎo)疾病的監(jiān)測(cè)、評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制等，從而改善患者預(yù)后，本文就對(duì)HIV/AIDS相關(guān)性腎病的診斷進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病概述

HIV/AIDS相關(guān)性腎臟病的診斷尚無相關(guān)指南和標(biāo)準(zhǔn)，但首先應(yīng)該符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)《艾滋病診療指南》的HIV/AIDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，合并的腎臟疾病臨床可表現(xiàn)為急性腎損傷（AKI）或慢性腎臟病（CKD）兩類，AKI存在于6%的HIV感染者中，并與27%的死亡率相關(guān)[11]，我國HIV感染者的CKD患病率高達(dá)16%-18%[12]。病理表現(xiàn)多種多樣，目前主要依據(jù)腎臟受損害的部位分為腎小球?yàn)橹鞯牟∽儯I小管間質(zhì)為主的病變，腎血管為主的病變，以及其他病變[13]。

1.1病史及臨床表現(xiàn)：多有HIV接觸病史，出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)感染癥狀，HIV -1RNA 陽性 ;表現(xiàn)為腎炎綜合征、腎病綜合征、急慢性間質(zhì)性腎炎、腎功能衰竭 ;合并糖尿病、高血壓、HBV感染、HCV感染等。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查：監(jiān)測(cè)指標(biāo)主要包括：① 尿液：隨機(jī)尿微量白蛋白、尿常規(guī)、ACR、KIM-1、IL-8;② 血液：HIV病毒載量檢測(cè)、外周血CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、尿酸 ;③ eGFR（估計(jì)的腎小球?yàn)V過率）;④ 影像學(xué)檢查。HIV感染是CKD與ESRD已知的危險(xiǎn)因素，對(duì)HIV感染者需定期監(jiān)測(cè)腎功能，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟疾病，及時(shí)治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，全球各區(qū)域的HIV感染合并CKD患病率不一，其中我國為16～18%，非洲6.0～48.5%，印度27%，歐洲及北美4.7～9.7%。李航[12]等人研究顯示，HIV感染者相比非HIV感染者白蛋白尿程度更容易發(fā)展至A2或A3期，HIV感染者合并腎功能下降或發(fā)展為CKD的發(fā)病率約為3.9-11.2/1000人年。

目前國際艾滋病協(xié)會(huì)建議，應(yīng)當(dāng)對(duì)HIV感染患者每1年檢測(cè)尿蛋白（包括24h尿白蛋白定量、尿蛋白/血清肌酐比值、尿白蛋白/血清肌酐比值）、血清肌酐，血壓評(píng)估和血糖控制，腎小球?yàn)V過率估算（推薦使用基于肌酐和胱抑素C進(jìn)行計(jì)算的CKD-EPI公式）。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎小球?yàn)V過率低于60mL/min/1.73m2持續(xù)超過3個(gè)月，正常情況下，腎小球會(huì)濾過尿中小分子蛋白質(zhì)，然后再由近端腎小管重吸收，幾乎不會(huì)進(jìn)入尿液中，但若腎小管出現(xiàn)損傷，就會(huì)增加尿酸、磷酸鹽、尿β2微球蛋白的排泄，所以定期監(jiān)測(cè)尿中各項(xiàng)標(biāo)記物有利于及早發(fā)現(xiàn)腎功能損傷。

影像學(xué)檢查包括腎臟超聲、CT、MRI、同位素掃描、血管造影等，都可以為HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病提供診斷依據(jù)。超聲檢查簡(jiǎn)單易行，實(shí)用性較高，可出現(xiàn)腎臟外形飽滿，腎臟增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)界限不清等表現(xiàn)。CT、MRI、同位素掃描、血管造影等對(duì)梗阻性腎病、反流性腎病、多囊腎等所致的皮脂班恒和京潤(rùn)性疾病所致的占位病變、腎動(dòng)脈狹窄等有診斷價(jià)值[6]。

此外，HIV病毒直接損傷，合并乙肝、丙肝感染、各種機(jī)會(huì)性感染，膿毒癥、敗血癥等炎癥因子，合并糖尿病、高血壓，長(zhǎng)期抗病毒藥物治療損傷，脫水，低血容量，免疫異常、細(xì)胞因子、基因等多因素均可致HIV/AIDS患者腎臟疾病的發(fā)生，還可在HIV/AIDS基礎(chǔ)上合并其他系統(tǒng)性疾病而至腎臟疾病，需根據(jù)臨床表現(xiàn)綜合判斷，進(jìn)行針對(duì)性的檢查。

1.3 腎臟病理檢查

HIV/AIDS合并腎臟損害在早期未能得到積極治療，可快速進(jìn)展致終末期腎病。對(duì)于不明原因的腎臟損害，腎穿刺活檢能明確腎臟病理變化，協(xié)助判斷與后，指導(dǎo)治療，有利于改善或穩(wěn)定腎功能[14]。腎活檢指征包括：蛋白尿：定量大于0.5-1.0g/24h ，血尿（排除外科性血尿），腎病綜合征，急進(jìn)性腎炎綜合征，不明原因的急性腎功能衰竭。腎活檢禁忌癥：雙側(cè)或單側(cè)腎臟體積縮小，有出血傾向，惡性高血壓，極度肥胖。值得注意的是CD4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低，HIV病毒載量水平較高的患者并非腎活檢的反指征[15]。

2.HIV/AIDS相關(guān)性腎臟病的臨床診斷

2.1慢性腎臟?。–KD）臨床診斷

目前主要依據(jù)2017年《HIV感染合并慢性腎臟病患者管理專家共識(shí)》對(duì)HIV/AIDS合并慢性腎臟?。–KD）的定義、分期和評(píng)估做出的推薦[12]：

2.1.1 CKD的定義：CKD是指對(duì)腎功能或結(jié)構(gòu)異常持續(xù)影響健康>3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過率（GFR）下降、腎臟損傷標(biāo)志陽性。腎臟損傷標(biāo)志：（1）有腎移植病史;（2）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)異常;（3）病史資料發(fā)現(xiàn)異常;（4）腎小管病變導(dǎo)致的異常;（5）尿沉渣異常;（6）蛋白尿;以上任意1項(xiàng)符合且時(shí)間>3個(gè)月即表示腎臟損傷。

2.1.2 ?CKD的分期：根據(jù)其病因可分為三期，見表1。

2.1.3 ?CKD的評(píng)估：1級(jí)：GFR正?；蛟黾拥哪I損傷;2級(jí)：GFR輕度減少的腎損傷;3級(jí)：GFR中度減少的腎損傷;4級(jí)：GFR嚴(yán)重減少的腎損傷;5級(jí)：腎衰竭或尿毒癥期或透析。

2.2 ?急性腎損傷（AKI）

AKI臨床定義：（1）6h內(nèi)尿量≤0.5mL/kg·h;（2）過去7天內(nèi)血清肌酐升高超過基線值的1.5倍;（3）48h內(nèi)血清Cre上升≥ 0.3 mg/mL;以上任意1項(xiàng)符合即可診斷。目前關(guān)于AKI的研究，沒有特別針對(duì)HIV/AIDS患者，可查證據(jù)較少，更多情況下AKI的診治遵循KDIGO指南進(jìn)行。

3.HIV/AIDS相關(guān)性腎病病理診斷：

HIV感染患者的腎臟病理改變多種多樣，行腎穿刺活檢有助于明確病理診斷，判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療。在一項(xiàng)針對(duì)100余例HIV陽性者的腎穿刺活檢資料研究中，塌陷型FSGS（HIVAN）占73%;MPGM（膜增殖性腎小球腎炎）占10%;MCD（微小病變性腎?。┱?%;腎淀粉樣變性病占3%;狼瘡樣腎炎占3%;急性感染后腎小球腎炎占2%;血栓性微血管?。℉US、TTP）占1%;IgA腎病占1%;MN（膜性腎?。?%[16]。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)的指南和標(biāo)準(zhǔn)，2017年全球腎臟病預(yù)后改善組織（KDIGO）召集了國際腎臟病學(xué)、腎臟病理學(xué)及傳染病學(xué)專家進(jìn)行研討會(huì)議，探討了HIV感染患者腎臟疾病關(guān)鍵問題，對(duì)其腎病病理改變進(jìn)行了初步總結(jié)，并依據(jù)腎臟受損害部位分類為腎小球?yàn)橹鞯牟∽?，腎小管間質(zhì)為主的病變，腎血管為主的病變，以及其他病變[17]。

3.1腎小球損害為主的病變：又分為兩大類：足細(xì)胞病變和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。

3.1.1足細(xì)胞病：HIV感染患者腎臟疾病中足細(xì)胞病變主又分為以下四個(gè)子類：彌漫性系膜增生型腎小球腎炎、較罕見的微小病變、非特殊型的FSGS、經(jīng)典型的HIV相關(guān)性腎病，均表現(xiàn)為蛋白尿和足細(xì)胞足突消失，僅有少許或沒有免疫復(fù)合物沉積。

（1）經(jīng)典的HIVAN：是指塌陷性腎小球病伴隨小管間質(zhì)損傷，腎小球塌陷則是指至少有一個(gè)腎小球上皮細(xì)胞肥大增生致使基底膜塌陷，電鏡下內(nèi)皮細(xì)胞管網(wǎng)狀包涵體和足細(xì)胞足突消失為本病經(jīng)典特征。免疫熒光可見IgM，C3，C1q在塌陷部分及系膜區(qū)沉積。在一些案例里，連續(xù)的活組織檢查以及后期的研究發(fā)現(xiàn)塌陷型FSGS可向FSGS（NOS）演變。HIVAN常合并與腎小球病變程度不匹配的腎小管間質(zhì)疾病，可至腎臟增大及超聲下回聲增強(qiáng)。腎小管微囊是擴(kuò)張的腎小管（至少比正常大3倍）內(nèi)含玻璃樣蛋白管型，內(nèi)襯有單層上皮細(xì)胞，沒有腎小管萎縮，沒有膠凍樣管型。微囊可能累及全部腎小管節(jié)段，伴細(xì)胞內(nèi)病毒轉(zhuǎn)錄表達(dá)。同時(shí)伴有明顯的間質(zhì)炎癥和腎小管退化及再生，急性期的間質(zhì)水腫可逐漸進(jìn)展為纖維化和腎小管萎縮。

（2）HIV感染者中的FSGS （NOS）：在ART治療的患者中非塌陷性FSGS （NOS）更常見，腎小管間質(zhì)病變通常不明顯，足細(xì)胞病變程度也沒有HIVAN嚴(yán)重，病毒載量低，很難與APOL1腎病區(qū)、老年性小動(dòng)脈性腎硬化、高血壓區(qū)分病理表現(xiàn)。推測(cè)這些病理表現(xiàn)可能與ART治療減輕了腎臟損害有關(guān)系。

（3）圍產(chǎn)期HIV感染兒童的足細(xì)胞?。簢a(chǎn)期感染HIV的兒童也可能出現(xiàn)彌漫性系膜細(xì)胞增生或微小病變，并伴有廣泛足突消失和大量?jī)?nèi)皮細(xì)胞管網(wǎng)樣包涵體，少見間質(zhì)炎癥和小管微囊。

3.1.2免疫復(fù)合物性腎病：典型的塌陷性FSGS在黑人中常見，但在歐洲白人中也可見免疫復(fù)合物性腎小球腎炎[18]，一項(xiàng)來自巴黎的研究發(fā)現(xiàn)：HIV陽性的白種人免疫復(fù)合物性腎炎發(fā)生率超過50%，而黑人只有21%[18]，意大利的患者也主要以免疫復(fù)合物性腎炎為主[19]。國內(nèi)HIV感染者中多類型的免疫復(fù)合物性腎小球疾病均有報(bào)道 [20-22] ，并且與HIV的因果關(guān)系不確定，早期研究多針對(duì)少數(shù)特定的病例，普遍適用性差。因此，在HIV感染的背景下，建議使用具體的免疫復(fù)合物疾病名稱取代通常所說的“HIV免疫復(fù)合物性腎病”（HIVICK）。該類型包括膜性腎?。?常合并HBV雙重感染或PLA2R自身抗體陽性）、IgA腎病、狼瘡性腎炎、狼瘡樣腎炎、膜增生性腎?。o脈吸毒者多見，常合并丙肝感染）。黑人很少有典型的IgA腎病，但HIV感染的白人和黑人均有IgA腎病的報(bào)道[23-26] ，HIV感染者發(fā)生的IgA腎病和IgA1有關(guān)還是IgA直接作用于病毒抗原所致尚不明確。

3.2腎小管間質(zhì)為主的病變：經(jīng)典HIVAN通暢存在小管間質(zhì)損害，當(dāng)腎小球取材不足，腎小球病變不易看見，腎小管間質(zhì)損傷就更明顯，同時(shí)中毒、缺血、脫水、敗血癥也會(huì)導(dǎo)致急性腎小管壞死。廣泛應(yīng)用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物富馬酸替諾福韋可導(dǎo)致近端腎小管病變和特征性線粒體異常，抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、非甾體類抗炎藥、蛋白酶抑制劑以及其他藥物，還有分枝桿菌感染后反應(yīng)也可導(dǎo)致小管間質(zhì)損害。其他病原體感染至腎實(shí)質(zhì)損害也可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)疾病。免疫重建炎癥綜合征和彌漫性浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞增多綜合征是HIV感染者免疫功能障礙顯著又少見的腎小管損傷，后者是一種對(duì)艾滋病毒的超免疫反應(yīng)，其中大約10%累及腎臟;免疫重建炎癥綜合征是啟動(dòng)ART治療后原有炎癥的價(jià)值，很少累及腎臟。

3.3腎血管為主的病變：血栓性微血管?。═hrombotic Microangiopathies，TMA）的主要特征是毛細(xì)血管和小動(dòng)脈內(nèi)血小板聚集和纖維蛋白形成。包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒綜合征（HUS）等，HIV感染與TTP、HUS發(fā)病有關(guān)，均表現(xiàn)為腎臟廣泛性損害，但目前仍不明確其發(fā)病機(jī)制，分析可能與HIV感染損傷腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。

3.4其他病變：隨著患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，更容易出現(xiàn)小動(dòng)脈腎硬化、高血壓、糖尿病腎病，所以繼發(fā)性FSGS應(yīng)與FSGS（NOS）和HIVAN鑒別。

綜上所述，HAART時(shí)代下，HIV/AIDS相關(guān)腎臟疾病的患病率越來越多，早期明確診斷有助于指導(dǎo)治療，病理診斷更是能指導(dǎo)在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基礎(chǔ)上使用ARB、ACEI、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，有利于減輕蛋白尿，改善腎臟預(yù)后，從而改善患者生命質(zhì)量。

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