黃重銘， 彭慧婷， 曹洋

1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

化療相關周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療中最常見的長期病變反應之一，是化療藥物對周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷而引起的。CIPN 的發(fā)生率及病情程度與化療藥物的種類、劑量強度、累積劑量、治療進度、給藥持續(xù)時間及評價間隔時間、遺傳因素、基礎疾病等密切相關[1]。這些癥狀在治療初期即可出現(xiàn)，在化療結束后可逐漸緩解消失，但也可長期存在，甚至是不可逆的。多種抗腫瘤藥物可導致CIPN 的發(fā)生，常見的有奧沙利鉑，紫杉類（紫杉醇、多西他賽），長春花生物堿（長春新堿、長春堿），沙利度胺和硼替佐米等[2]。CIPN 的典型癥狀包括四肢末端對稱性、進行性的麻木感、刺痛感和燒灼感，疼痛或遇冷加重，嚴重時甚至出現(xiàn)四肢腱反射消失或運動失調等，嚴重影響腫瘤患者的生存質量和治療依從性。目前西醫(yī)治療CIPN 藥物分為神經(jīng)性疼痛管理（阿片類、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非甾體抗炎藥）和營養(yǎng)補充劑兩大類，但治療效果并不理想[3]。CIPN尚缺乏有效的預防和治療方案[4]。

目前，中醫(yī)藥治療CIPN 的臨床研究日益增多，并在部分患者的治療上取得了滿意的結果。丁蓉等[5]采用補陽還五湯預防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性，連續(xù)服用4個化療周期，結果顯示治療組的CIPN 發(fā)生率明顯低于對照組（33.3%vs 62.5%）。張健等[6]發(fā)現(xiàn)使用益氣健脾通絡法治療CIPN 的效果明顯優(yōu)于甲鈷胺。中醫(yī)藥在緩解化療導致的周圍神經(jīng)疼痛與麻木，以及減少和預防CIPN 發(fā)生等方面表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢，可在一定程度上彌補西醫(yī)治療的不足，具有廣泛的發(fā)展前景[1]。然而，現(xiàn)代醫(yī)家對CIPN的分型不同，治療CIPN的思路、治法與用藥各不相同。為了尋找更有效的中醫(yī)藥治療方案，亟需對治療經(jīng)驗進行總結。古今醫(yī)案云平臺（V2.0）（原中醫(yī)醫(yī)案知識服務與共享系統(tǒng)），是由中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所臨床應用與健康管理研究室開發(fā)的用于匯總、挖掘、分析名醫(yī)診療和用藥規(guī)律的服務平臺，該平臺可實現(xiàn)醫(yī)案檢索、采集錄入、管理、統(tǒng)計分析等功能。本研究運用古今醫(yī)案云平臺（V2.0）對治療用藥的共性規(guī)律進行挖掘，為臨床治療本病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，以“化療”、“神經(jīng)毒性”、“周圍神經(jīng)病變”、“神經(jīng)損傷”、“中藥”、“方劑”為檢索詞進行檢索，再按納入與排除標準進行人工篩選。各個數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均為從該數(shù)據(jù)庫建庫到2019 年10月1日。

1.2 納入標準

①中藥湯劑治療化療所致外周神經(jīng)病變的隨機對照實驗；②研究對象為經(jīng)化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的患者；③治療方法包括中藥內(nèi)服和中藥外洗或熏洗，有明確的可有效改善化療后周圍神經(jīng)病變的中藥處方且用藥種類不少于2種，可合并其他中西醫(yī)療法。

1.3 排除標準

①綜述及系統(tǒng)評價；②個案或驗案報道；③動物實驗；④重復發(fā)表的文獻；⑤劑型為中成藥，中藥注射液等非中藥湯劑的研究，或中藥用法為敷貼、離子導入等研究；⑥其他疾病所導致的周圍神經(jīng)損傷，如糖尿病、腦血管疾病、外傷等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將符合納入標準的文獻中的處方錄入古今醫(yī)案云平臺（V2.0）。錄入完成后，對數(shù)據(jù)進行再次校對，以確保錄入數(shù)據(jù)的準確性。

1.5 中藥名稱規(guī)范

使用古今醫(yī)案云平臺（V2.0）中的“醫(yī)案標準化”功能對錄入處方的治法和藥物進行規(guī)范。其中藥物規(guī)范以《中國藥典》2015 年版上的中藥名稱為標準。其中對于不同產(chǎn)地而命名不同的同種中藥，如“北芪”、“生黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”；“淮山”、“山藥”統(tǒng)一為“山藥”。對于炮制方法不同且功效不同的同種藥物則分別錄入，如“甘草”和“炙甘草”。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將標準化后的處方導入分析池，使用古今醫(yī)案云平臺（V2.0）中的“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊，對錄入的處方進行用藥規(guī)律分析。分析內(nèi)容主要包括用藥頻次分析、中藥屬性分析、治法、常用藥對和核心處方等。用藥頻次分析是統(tǒng)計中藥在納入處方中使用的次數(shù)以及占所有處方的百分比。中藥屬性分析是對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計關聯(lián)分析，以探究藥物之間的關聯(lián)性和相關性。其中支持度表示一種中藥和另一種中藥在同一個處方中出現(xiàn)的概率，置信度指包含一種中藥的處方中同時也包含另一種中藥的概率，提升度反映藥物之間的相關性，提升度＞1且越高表明正相關性越高，提升度＜1 且越低表明負相關性越高，提升度=1表明沒有相關性。在古今醫(yī)案云平臺的“用藥”界面上，點擊“中藥配伍”，設定置信度≥0.7 支持度≥0.25，提升度＞1，得到中藥治療化療所致外周神經(jīng)病變的常用藥對與核心組合。復雜網(wǎng)絡分析用于尋找核心處方，參考相關研究，設置邊權重為50，獲得核心處方[7，8]。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入情況

初篩共檢索到424篇中藥治療化療所致外周神經(jīng)病變的文獻，再次篩選排除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻167篇。以內(nèi)服法為主的文獻106篇，合計處方94首，文獻涉及的化療藥物包括奧沙利鉑（75 篇）、紫杉醇（14 篇）、草酸鉑（13 篇）、長春新堿（7 篇）、硼替佐米或沙利度胺（1 篇）；以外洗治法為主的文獻61 篇，處方共計61 首，文獻涉及奧沙利鉑（49 篇）、紫杉醇（13 篇）、長春新堿（6篇）、卡培他濱（2篇）等化療藥物所致的CIPN。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 The process of literature screening

2.2 治法分析

內(nèi)服方涉及治法106種，其中頻次最高的2種治法為益氣養(yǎng)血、活血通絡。外洗方共涉及63 種治法，篩選出頻次最高的2個治法為溫經(jīng)通絡、活血化瘀。治療CIPN 處方的高頻治法見表1。分別對內(nèi)服方和外洗方的高頻治法進行“治法-中藥”關聯(lián)分析，獲得該治法的常用中藥組合（表2）。

表1 治療CIPN處方高頻治法（前5位）Table 1 High frequency therapeutic method of CIPN prescription（top 5）

表2 治法-藥物關聯(lián)（前5位）Table 2 Relationship between therapeutic method and medicine（top 5）

2.3 用藥頻次分析

外洗方納入61首處方，涉及98種中藥。出現(xiàn)頻次前十位的中藥分別為：桂枝、紅花、川芎、黃芪、當歸、赤芍、雞血藤、威靈仙、白芍、地龍（見圖2）。內(nèi)服方納入的文獻共包括94 首處方，涉及160 種中藥。出現(xiàn)頻次前十位的中藥分別為：黃芪、當歸、桂枝、雞血藤、白芍、川芎、甘草、地龍、紅花、赤芍（見圖3）。

圖2 外洗方高頻中藥（前10位）Figure 2 High frequency traditional Chinese medicine of prescriptions for external washing（top 10）

圖3 內(nèi)服方高頻中藥（前10位）Figure 3 High frequency traditional Chinese medicine of prescriptions for internal use（top 10）

2.4 中藥性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

在94 首治療CIPN 的內(nèi)服方用藥中，藥性以溫、平、微寒、微溫類藥物使用較多，其中以溫性藥物最多；藥味以甘、辛為主；以入肝經(jīng)的藥物最多，其次為脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)和腎經(jīng)。在61首外洗方用藥中，藥性以溫、微寒、平為主，藥味以辛、甘、苦為主，以入肝經(jīng)藥物最多，其次為心、脾、肺、腎經(jīng)。

2.5 關聯(lián)分析

按照關聯(lián)藥物同現(xiàn)頻次由大到小進行排序，內(nèi)服方前3 位分別為雞血藤-黃芪，桂枝-黃芪，桂枝-當歸，外洗方前3 位分別為：紅花-桂枝，川芎-桂枝，當歸-桂枝。關聯(lián)藥物頻次分析結果前10項見表3。

表3 治療CIPN處方藥物關聯(lián)分析Table 3 Drug association analysis of CIPN prescription

2.6 復雜網(wǎng)絡分析

分別對內(nèi)服方和外洗方進行復雜網(wǎng)絡分析，得出兩首核心處方（圖4）。內(nèi)服方核心處方為：黃芪、桂枝、當歸、地龍、白芍、川芎、雞血藤。外洗方核心處方：黃芪、桂枝、當歸、赤芍、川芎、雞血藤、紅花。

圖4 治療CIPN處方藥物復雜網(wǎng)絡Figure 4 Drug complex network of CIPN prescription

3 討論

中醫(yī)典籍中并沒有關于CIPN 相對應的病名記載。CIPN 常見臨床表現(xiàn)包括四肢末端麻木感、刺痛感和燒灼感等，當屬于中醫(yī)學的“痹證”范疇。痹證是以肢體關節(jié)疼痛、腫脹、麻木、重著以及活動不利為主要癥狀的疾病。《素問·痹論》指出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹，其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為濕痹”。說明導致痹證的產(chǎn)生與外邪密切相關，風寒濕是導致痹證的三種重要病理因素。明·汪機《醫(yī)學原理》曰：“有氣虛不能導血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”，認為痹證是因為氣血虧虛，筋脈肌肉失養(yǎng)、經(jīng)隧不暢所致。清·王清任《醫(yī)林改錯》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血虛無力，必停留而瘀。血脈瘀阻，不能達于四末，筋脈失于濡養(yǎng)則肢體麻木不仁，絡脈瘀阻，陽氣不能鼓動，則刺痛難忍遇寒加重”。其觀點與汪機相似，并強調氣虛血瘀，陽氣不能通達四末，突出氣虛之病機。張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》對痹證的病機和治法進行進一步的闡述。他提出：“從來治腿疼臂疼者，多責之風寒濕痹，或血瘀、氣滯、痰涎凝滯。不知人身之氣化壯旺流行，而周身痹者、瘀者、滯者，不治自愈，即偶有不愈，治之亦易為功也。治療時歷久調治不愈者，補其元氣以流通之，數(shù)載沉，亦可隨手奏效也”。張錫純認為痹證屬本虛標實之證，治療上應注重扶助正氣以祛邪[9]。

本研究共納入文獻167 篇，其中內(nèi)服方涉及94 首處方，外洗方涉及61 首處方。結合中醫(yī)古籍對痹證的認識以及CIPN 的臨床表現(xiàn)，目前文獻多認為本病責之于“氣虛”與“血瘀”[1]。通過數(shù)據(jù)挖掘對高頻藥物分析、關聯(lián)分析、及復雜網(wǎng)絡進行分析，發(fā)現(xiàn)治療CIPN 的主要用藥涉及黃芪桂枝五物湯、補陽還五湯、當歸四逆湯等多首方劑的用藥和藥對，體現(xiàn)出益氣溫經(jīng)，活血通絡的治療思路。治法分析表明，內(nèi)服方以益氣養(yǎng)血、活血通絡為主要治法，外洗方以溫經(jīng)通絡、活血化瘀為主要治法，符合目前大多數(shù)醫(yī)家對本病“氣虛”、“血瘀”機制的認識。

根據(jù)中藥屬性的分析結果，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)服方和外洗方用藥的中藥屬性非常相似。藥物四氣均以溫、平為主；五味以甘、辛為主；歸經(jīng)均以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主?；熕幬飺p傷機體臟腑功能，尤其以脾腎損傷為主[10]。甘溫藥物能溫補臟腑肌肉，補益氣血?！端貑枴り庩枒蟠笳摗氛J為：“形不足者，溫之以氣”，說明對于形體虛弱、氣血虧虛的病人應該注重使用益氣溫陽的治療方法?，F(xiàn)代藥理學研究表明，甘溫藥物的主要成分包括糖類、氨基酸、蛋白質、苷類等機體代謝所需的營養(yǎng)成分，能夠起增強體質，提高免疫力等作用[11]?！峨y經(jīng)·二十二難》指出：“血得溫則行，得寒則凝”，運用辛溫的藥物以宣暢氣機、振奮陽氣、溫化瘀血、推動血行。另外，藥物歸經(jīng)分析提示要注重從從肝脾論治。肝失疏泄，肝血虧虛，血行瘀滯，治以疏肝行氣，養(yǎng)血柔肝，活血化瘀，溫經(jīng)通絡；土虛木郁，脾失運化，治以健脾益氣。

本研究對納入處方進行復雜網(wǎng)絡分析，得出兩首核心處方。兩首核心處方組成相似，在組方上均體現(xiàn)了益氣溫經(jīng)，補血活血的治法。地龍是內(nèi)服核心處方中唯一的蟲類藥。蟲類藥善于走竄，具有搜風剔邪、化瘀通絡、消腫散結、宣痹止痛的特點[12]，可在辨證基礎上配伍使用以提高療效。綜上所述，本研究應用古今醫(yī)案云平臺（V2.0）對納入文獻治療CIPN 的用藥規(guī)律進行研究，分析結果對臨床治療CIPN 有一定的參考價值，但其療效仍有待通過進一步臨床研究的檢驗。