張亞強(qiáng)， 宋豎旗， 李克剛， 盧建新， 高筱松，劉兵， 龐然， 薄海， 尹學(xué)來， 劉冬

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.安岳縣人民醫(yī)院，四川 安岳 642350；3.南京市中醫(yī)院，南京 210001；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[1]。近年來國內(nèi)膀胱癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，以每年4.6%的速度增長[2，3]，其中非肌層浸潤性 膀 胱 癌（non- muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占總發(fā)病人數(shù)的75%～80%。目前，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TUR-BT）是治療NMIBC 金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)操作技術(shù)成熟且創(chuàng)傷性小，但術(shù)后腫瘤容易復(fù)發(fā)。預(yù)防該病術(shù)后復(fù)發(fā)仍是目前泌尿外科臨床亟待解決的難題之一[4]。30余年來，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿外科致力于中西醫(yī)結(jié)合治療膀胱癌的臨床研究，積累了許多中西醫(yī)結(jié)合治療 膀 胱 腫 瘤 有 效 案 例[5，6]。我 們 對2014 年10 月 至2016 年6 月于門診就診的66 例非肌層浸潤性膀胱癌患者進(jìn)行了隨訪，并與卡介苗（bacille calmetteguerin，BCG）膀胱灌注免疫治療NMIBC 相關(guān)研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相對照。現(xiàn)將觀察結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

非肌層浸潤性膀胱癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[7]和《吳階平泌尿外科學(xué)》西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。（1）癥狀：間歇性或持續(xù)的無痛全程肉眼血尿。（2）經(jīng)腹部超聲發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)有突出的腫物或膀胱壁局限性腫塊。（3）盆腔CT：平掃膀胱壁增厚，膀胱壁上乳頭狀、菜花狀軟組織腫塊。增強(qiáng)早期（動脈期）腫塊明顯均勻或不均勻強(qiáng)化。（4）膀胱鏡檢查可見：膀胱內(nèi)可見單發(fā)、多個乳頭狀腫物。（5）病理證實為膀胱癌，病理分期：Tis、Ta、T1；病理分級：G1、G2、G3。凡具備（3）、（4）、（5）項或兼（1）、（2）者，可診斷為淺表性膀胱癌。

1.2 納排及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

2014 年10 月至2016 年6 月期間中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿外科門診就診的非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者，符合非肌層浸潤性膀胱癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

觀察期不足1年者；中藥干預(yù)總時間不足3月者。

1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)

至2016年6月患者術(shù)后未滿1年，截至末次隨訪未復(fù)發(fā)且大于3月失訪患者。

1.3 治療方法

1.3.1 膀胱灌注治療藥物

66 名患者中62 名患者進(jìn)行常規(guī)膀胱灌注治療，所用藥物包括吡柔比星、表柔比星、吉西他濱、絲裂霉素、卡介苗、羥喜樹堿等，具體用藥情況見圖1。

圖1 術(shù)后膀胱灌注治療藥物Figure 1 Postoperative bladder infusion of drugs

1.3.2 中藥治療

對所有術(shù)后患者均采用扶正消癥湯為主方，該方由劉猷枋教授消癥方化裁而來，處方組成為：黃芪30 g，蛇莓15 g，當(dāng)歸20 g，白術(shù)20 g，山慈菇10 g，熟地20 g，半枝蓮30 g，穿山甲9 g。臨證根據(jù)病人舌脈、證候及體質(zhì)變化辨證加減，如氣虛者加黨參20 g，納少者加生山楂20 g，便溏者加山藥30 g。采用江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒，按原劑量調(diào)配，每日1劑，分2次服用。

1.4 觀察信息

1.4.1 病歷信息

一般資料：接受觀察的66 例非肌層浸潤性膀胱癌患者，男性53例，女性13例。男性年齡33～87 歲，平均60.2 歲；女性年齡40～76 歲，平均58.7 歲。其 中PT1 27 例，PTa 39 例；G1 37 例，G2 20 例，G3 9 例。66 名患者中有復(fù)發(fā)病史的24例，其中16 例患者復(fù)發(fā)1 次，6 例患者復(fù)發(fā)2次，1例患者復(fù)發(fā)3次，1例患者復(fù)發(fā)次數(shù)達(dá)6次。根據(jù)2014 版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中膀胱癌診斷治療指南所載分期標(biāo)準(zhǔn)和分級標(biāo)準(zhǔn)，將明確有皮下結(jié)締組織浸潤的歸為PT1；病理報告未明確提及浸潤的歸為PTa。低級別尿路上皮癌歸為G1；高級別的歸為G2；分化不良的尿路上皮癌歸為G3。

1.4.2 治療資料

中醫(yī)治療資料：初服中藥時間、中藥治療療程、接受中藥治療后復(fù)發(fā)病情資料。

1.4.3 觀察指標(biāo)

患者復(fù)查膀胱鏡檢查、復(fù)發(fā)病理資料（具體分期、分級標(biāo)準(zhǔn)同1.4.1）。

1.5 觀察方法

患者每次門診就診，均記錄患者就診信息，填寫隨訪量表。如患者距上次復(fù)診時間4周，則在一周內(nèi)通過電話隨訪患者，獲取患者病情信息。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 中藥對復(fù)發(fā)率的影響

5 例患者術(shù)后半年開始服藥（2 例為術(shù)后7 月，1例術(shù)后9月，2例術(shù)后11月）均未將其納入在1年復(fù)發(fā)率總患者中。故術(shù)后隨訪患者中，1年（含1年以內(nèi)）觀察期的患者為61 例，期間復(fù)發(fā)人數(shù)為5人，1 年復(fù)發(fā)率為8.2%；1 年以上至2 年觀察期患者為37例，期間復(fù)發(fā)患者2例，復(fù)發(fā)率為5.4%。

2.2 中藥對膀胱癌病理進(jìn)展的影響

在觀察期內(nèi)隨訪的患者中，29 例患者持續(xù)中醫(yī)治療時間大于2 年，其中3 例患者分別于術(shù)后29.9 月、32.8 月、80.1 月復(fù)發(fā)，均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，病理依次為高級別尿路上皮癌（原為低級別尿路上皮癌）、乳頭狀尿路上皮癌高級別（原為膀胱尿路上皮異形增生）、非浸潤性尿路上皮癌高級別（原為移行細(xì)胞癌Ⅱ-Ⅲ級）。另外1 例之前病理為移行細(xì)胞癌Ⅱ-Ⅲ級，浸潤粘膜固有層，術(shù)后86.3 月后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，術(shù)后病理發(fā)展為肌層浸潤，隨后行膀胱全切輸尿管皮膚造口術(shù)。

2.3 中藥對復(fù)發(fā)患者無病生存期的影響

中藥干預(yù)前復(fù)發(fā)1 次的16 例患者中，復(fù)發(fā)前無瘤生存時間最短為6.4月，最長為41.9月，平均復(fù)發(fā)時間為17.4 月。中藥治療后至隨訪時間，無瘤生存時間平均為37 月，其中最短14.3 月，最長71月。復(fù)發(fā)2次的6例患者，復(fù)發(fā)前無瘤生存時間最短6.1月，最長20.8月，平均為18.4月。中藥治療后至隨訪時間，無瘤生存平均時間44 月，最短13月，最長82月。

3 討論

消癥湯是劉猷枋教授治療膀胱癌的經(jīng)驗方。劉猷枋教授是我國中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科事業(yè)奠基人、全國第二批名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗傳承工作指導(dǎo)老師、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿外科創(chuàng)始人。多年來我科在臨床上以消癥湯方為主做了大量的病例觀察，發(fā)現(xiàn)消癥湯對膀胱癌各期均有較好的作用。近年來，隨著經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的開展及推廣，門診采用中藥治療的膀胱癌患者絕大部分均為術(shù)后患者，此類患者均表現(xiàn)為正虛邪戀[11]。故根據(jù)患者病癥，方藥略作調(diào)整，形成了針對術(shù)后患者的扶正消癥湯。扶正消癥湯由黃芪、蛇莓、當(dāng)歸、白術(shù)、山慈菇、熟地、半枝蓮、穿山甲8味中藥組成。黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、熟地為君，在本方中起扶正補(bǔ)虛、益氣養(yǎng)血的作用，針對膀胱癌患者臟腑虛損、氣血虧虛而設(shè)。山慈菇、蛇莓、半枝蓮化痰散結(jié)、祛邪消癥為臣，針對膀胱癌術(shù)后患者瘤毒殘留、痰血瘀結(jié)之癥瘕[12]。穿山甲為佐、使，具有引經(jīng)、穿透消瘤的作用。諸藥合用，共同發(fā)揮扶正補(bǔ)虛、祛邪消癥的作用。

本研究觀察的66 例患者，從患者構(gòu)成看，男女比為4.07，與既往文獻(xiàn)報導(dǎo)的膀胱癌發(fā)病率男性是女性的3.3 倍[1]相比，男性偏多趨勢相同。所有患者中，除1位患者因特殊原因不能配合灌注，2位患者因不能耐受膀胱灌注治療，1 位鱗狀細(xì)胞癌患者采取放療，其余62 名患者均按標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)灌注治療。在隨訪的過程中，失訪率為僅6.8%，結(jié)果具有一定的代表性。

臨床常根據(jù)膀胱癌病理分級、分期和病灶數(shù)量、體積大小、復(fù)發(fā)病史分為低危、中危和高危，以評估患者預(yù)后。納入觀察的病例，所有復(fù)發(fā)患者均為中高危，占所有已知中高危患者（41例）的12.2%。文獻(xiàn)表明，中高危的NMIBC 患者手術(shù)有較高的復(fù)發(fā)率。如Cambier S 等[13]報道中高危NMIBC 患者術(shù)后行BCG 膀胱灌注1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)25.9%；孫衛(wèi)兵等對BCG膀胱灌注預(yù)防中、高危非肌層浸潤膀胱癌復(fù)發(fā)研究報道為1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)8.5%[14]，而徐佩行等人報道[15]。高危NMIBC 患者BCG 膀胱灌注的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)26.1%。以上數(shù)據(jù)均明顯高于本研究中醫(yī)藥干預(yù)后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)8.2%。本研究66 例患者中，有復(fù)發(fā)病史的患者有24 例。其中18 例患者服中藥后隨訪至今未復(fù)發(fā)，至目前無病生存時間大于復(fù)發(fā)前兩次手術(shù)間的時間間隔。而在另外4 名復(fù)發(fā)患者（2 年后復(fù)發(fā)）中，服藥后的復(fù)發(fā)與前次的手術(shù)時間均較前延長。因此，我們認(rèn)為中藥可能有延長復(fù)發(fā)患者無瘤生存期的作用。在隨訪的患者中，所有患者服藥時間均超過1年，而有24例患者服藥時間超過2年，至目前為止均未復(fù)發(fā)，考慮中藥的長期服用可能讓患者獲益。

膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)是目前臨床治療非肌層浸潤性膀胱癌亟需解決的難題。既往研究顯示，中醫(yī)藥有預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用[9]。中醫(yī)對膀胱癌的大多數(shù)相關(guān)研究基本停留在實驗室研究和理論經(jīng)驗描述階段，關(guān)于病例系列的研究較少[10]。本研究來自于門診觀察數(shù)據(jù)，患者來自于不同地區(qū)，術(shù)者手術(shù)水平、腫瘤組織病理、灌注方式等均具有一定的差異。本研究采用觀察性研究方法對膀胱癌病例進(jìn)行觀察分析，研究對象僅為我科門診中藥干預(yù)的非肌層浸潤性膀胱癌患者，觀察過程中未設(shè)置對照組，其證據(jù)可信度較低，僅初步揭示了納入觀察的患者在常規(guī)的西醫(yī)治療方案下聯(lián)合使用中藥治療后，預(yù)后可能得到明顯改善，反映了中藥有使NMIBC 患者獲益的趨勢。由于中醫(yī)注重個體化辨證治療，臨床研究尤具復(fù)雜性，未來亟需建立膀胱癌中醫(yī)療效評價體系[16]，以更為客觀地評價中醫(yī)藥防治膀胱癌的療效。