莫西沙星致心臟毒性研究進(jìn)展

顧貝欣 沈杰

摘 要 莫西沙星致QT間期延長（QT interval prolongation， QTIP）和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsades de pointes， TdP）等心臟毒性日益受到人們的關(guān)注。本文通過檢索和回顧分析已發(fā)表的文獻(xiàn)評估莫西沙星致QTIP和TdP的發(fā)生率、誘發(fā)因素、作用機(jī)制以及預(yù)防措施，為臨床安全合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 莫西沙星 心臟毒性 QT間期延長 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速

中圖分類號：R978； R994.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）19-0050-04

Research progress on cardiotoxicity of moxifloxacin

GU Beixin1， 2， SHEN Jie3*

（1. School of Pharmacy， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Pudong Hospital， Shanghai 201399， China； 3. Department of Pharmacy， Huadong Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT More and more attention has been paid to the cardiotoxicity of moxifloxacin-induced QT interval prolongation （QTIP） and torsades de pointes （TdP）. The incidence， inducing factors， possible mechanism and preventive measures of moxifloxacin-induced QT interval prolongation and torsades de pointes are evaluated so as to provide reference for the safe and rational use of clinical drugs.

KEY WORDS moxifloxacin； cardiotoxicity； QT interval prolongation； torsades de pointes

莫西沙星（moxifloxacin）作為新型8-甲氧基氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌及非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)桿菌）等均有良好抗菌活性，具有口服吸收好，組織滲透力強(qiáng)，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，臨床廣泛應(yīng)用于呼吸道感染（社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、急性細(xì)菌性鼻竇炎）以及皮膚和軟組織感染等疾病的治療[1]。

近年來，因莫西沙星可增加了QT間期延長（QTIP）和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP）等心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用的安全性日益受到關(guān)注。QTIP分為兩大類：先天性長QT綜合征和獲得性長QT綜合征[2-3]。獲得性長QT綜合征的發(fā)病率更高，且通常與藥物有關(guān)[2，4]。TdP是一種惡性室性心律失常，臨床表現(xiàn)為眩暈、近昏厥、昏厥甚至出現(xiàn)心搏停止，其特征表現(xiàn)在心電圖（ECG）上QRS復(fù)合波的心搏變化，此時(shí)心率高達(dá)每分鐘200～250次，臨床具有難以預(yù)測，病情兇險(xiǎn)，死亡率高等特點(diǎn)[5]。本文就莫西沙星致心臟毒性的發(fā)生率、誘發(fā)因素、作用機(jī)制等進(jìn)行綜述，提出相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，以促進(jìn)莫西沙星臨床用藥的安全性。

1 莫西沙星致心臟毒性的發(fā)生率

研究顯示，莫西沙星與QTIP和TdP之間有顯著關(guān)聯(lián)性。國外一項(xiàng)642名受試者使用莫西沙星后QT間期監(jiān)測的回顧性調(diào)查顯示，使用莫西沙星后平均QTIP范圍從11.5 ms升高至19.5 ms，提示QTIP與莫西沙星之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[5]。白彩珍等[6]報(bào)道的常用喹諾酮類抗菌藥物中，莫西沙星致QTIP的危險(xiǎn)性最大，高于臨床常用的氧氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星等同類藥物。Morganroth等[7]報(bào)道，395例老年（≥65歲）肺炎患者參與莫西沙星與左氧氟沙星治療的QT研究（多劑量連續(xù)靜脈注射或口服），莫西沙星致QTIP發(fā)生率為31%，顯著高于對照組（左氟氧沙星）的16.9%，提示莫西沙星致患者QTIP和TdP的風(fēng)險(xiǎn)高于其他喹諾酮類藥物，臨床用藥應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注。

美國食品藥物管理局（FDA）收到的莫西沙星所致2 133例心血管不良事件中，147例（6.89%）發(fā)生TdP，其中16例（0.75%）是致命的[8]。歐洲藥品管理（EMA）藥物警戒系統(tǒng)中收到的莫西沙星所致1 677例心血管不良事件中，109例（6.50%）發(fā)生TdP，其中4例（0.24%）是致命的[9]。世界衛(wèi)生組織Vigibase收到的莫西沙星所致2 680例心血管疾病不良事件中，154例（5.75%）發(fā)生TdP[10]。而遺憾的是，目前中國僅有零星心臟毒性不良反應(yīng)的分析報(bào)道，未對莫西沙星致心臟毒性進(jìn)行系統(tǒng)性研究和報(bào)道。

此外，不同的種族背景（日本人比韓國人高約2 ms）、性別（女性比男性高約1 ms）、服藥時(shí)間（禁食狀態(tài)比進(jìn)食狀態(tài)高約2.8 ms）等因素均會(huì)影響QTIP的發(fā)病率，而肥胖患者的QTIP發(fā)病率明顯較低（BMI低于30 kg/m2約6 ms），這可能與莫西沙星易向脂肪組織中分布導(dǎo)致其血藥濃度下降有關(guān)[5]。

2 誘發(fā)因素

藥物致QTIP和TdP的發(fā)生率與患者本身的誘發(fā)因素相關(guān)，且隨著誘發(fā)因素的個(gè)數(shù)增加，TdP風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。約90% TdP患者至少存在一個(gè)誘發(fā)因素，71%患者至少存在兩個(gè)以上誘發(fā)因素[11]。常見的誘發(fā)因素包括：高齡、女性、電解質(zhì)紊亂、有基礎(chǔ)疾病史、血藥濃度和藥物相互作用等。

2.1 年齡和性別

鄔丹蓮等[12]報(bào)道的45例莫西沙星不良反應(yīng)病例分析中，老年患者（≥65歲）所占比例為60.7%，提示老年患者使用莫西沙星后心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。這可能與老年人肝腎功能下降、多病共存以及多重用藥等因素使其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生改變，藥物的敏感性增加，導(dǎo)致其QTIP和TdP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于青年人相關(guān)。此外，老年人體內(nèi)脂肪較青年人多，更容易導(dǎo)致脂溶性藥物在體內(nèi)的蓄積，而莫西沙星是脂溶性藥物，容易在老年患者體內(nèi)蓄積，引起藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

Tran等[13]報(bào)道，女性平均QT間期較男性長約13 ms，所以女性服用莫西沙星發(fā)生TdP的幾率也比男性高。另一研究顯示，女性QTc間期變化為16.9 ms（95% CI：13.5～20.3），高于男性的12.7 ms（95% CI：8.4～7.1）[14]，提示女性QTc間期變化程度較男性寬，臨床應(yīng)用莫西沙星更應(yīng)密切監(jiān)測女性心電圖變化，避免QTIP和TdP的發(fā)生。2000年至2018年中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中共報(bào)道28例莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，其中男性12例，女性16例，女性多于男性。這可能與男性和女性的心臟離子通道密度不同，導(dǎo)致其QT間期不同相關(guān)[15]。陳崇澤[16]報(bào)道的長樂市醫(yī)院（2009—2013年）9例莫西沙星致心血管不良反應(yīng)中，男性3例，女性6例，與上述結(jié)論相一致。

2.2 電解質(zhì)紊亂

低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥都可能增加TdP風(fēng)險(xiǎn)，其中以低鉀血癥最為多見。低鉀血癥患者因其細(xì)胞外鉀離子濃度降低，使心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)鉀離子內(nèi)流減少，內(nèi)向電流增加，心肌復(fù)極時(shí)間及動(dòng)作電位時(shí)間延長致QTIP發(fā)生。鄧銀華等[17]報(bào)道1例患者因長期服用珍菊降壓片導(dǎo)致低鉀血癥，應(yīng)用莫西沙星后其QTc升高至488 ms左右，并伴有氣促、胸悶、心悸等癥狀，暫停給藥30 min后，患者胸悶、氣促癥狀緩解。田婷婷等[18]報(bào)道1例低鉀血癥的高齡女性因肺炎給予靜脈滴注莫西沙星0.4 g，qd，用藥后突發(fā)心悸，心電圖示：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。立即停藥，予對癥治療后上述癥狀消失。4 d后因發(fā)熱感染加重連續(xù)2 d靜脈滴注本品，再次出現(xiàn)上述癥狀，停藥后予對癥治療，上述癥狀再次消失。提示低鉀血癥患者應(yīng)用莫西沙星后更易致QTIP和TdP發(fā)生。因此，電解質(zhì)紊亂患者應(yīng)盡量避免使用莫西沙星；如果臨床必須使用，應(yīng)先糾正電解質(zhì)紊亂等情況，并且嚴(yán)密監(jiān)測心電圖變化，一旦出現(xiàn)QTc間期延長或患者氣促加劇等癥狀應(yīng)立即停藥并對癥治療。

2.3 基礎(chǔ)疾病史

有基礎(chǔ)疾病史（特別是患有或曾經(jīng)患有心動(dòng)過緩、充血性心力衰竭、心室復(fù)極電流受損等疾?。┑幕颊呖赡軙?huì)引起QTIP。Kluger等[19]報(bào)道，冠心病患者的QT間期為422～438 ms，而正常人為403 ms，提示冠心病患者若使用莫西沙星后可使QT間期明顯延長，誘發(fā)QTIP及TdP危險(xiǎn)大大增加。這與此類患者心室復(fù)極電流受損，QT間期較正常人長有關(guān)。此外，有長QT綜合征家族史的患者，由于心肌細(xì)胞鉀離子通道的基因可能存在缺陷，當(dāng)使用莫西沙星等影響心肌細(xì)胞鉀離子通道的藥物后，使其QT間期過度延長，甚至誘發(fā)TdP[20]。因此基于安全考慮，患有此類心臟疾病史、先天性或證明有獲得性QT間期延長的患者應(yīng)避免使用莫西沙星。

2.4 血藥濃度

研究報(bào)道顯示，莫西沙星致QTIP與血藥濃度相關(guān)。Stylianou等[21]報(bào)道，644名健康受試者參與的QT研究中，健康受試者在口服單劑量莫西沙星片0.4 g后，在服藥后2、3和4 h時(shí)其平均QTc間期分別延長10.22、10.42和11.54 ms，而服藥后0.5及24 h時(shí)間點(diǎn)QTc間期僅延長1.9和2.5 ms，QTc間期變化沒有超過5 ms。表明口服莫西沙星后健康受試者血漿濃度峰值時(shí)間窗內(nèi)的QTc間期變化明顯高于血漿谷濃度時(shí)的變化，莫西沙星達(dá)峰時(shí)（Tmax）2～4 h窗口期內(nèi)發(fā)生QTIP風(fēng)險(xiǎn)高。另研究顯示健康受試者在口服莫西沙星片0.4 g后，其血藥濃度每增加1 mg/ml，QTc間期相應(yīng)增加2.1～3.9 ms[22-23]，提示QTIP與莫西沙星血藥濃度呈現(xiàn)濃度依賴性，血藥濃度越高，QTIP越長。李成敏等[24]報(bào)道1例老年男性患者入院前曾靜脈輸注莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，入院后立即靜脈滴注莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g（時(shí)間間隔過短導(dǎo)致莫西沙星使用劑量超過常規(guī)推薦劑量）后自述心前區(qū)不適，喘憋嚴(yán)重，心電圖示室性心動(dòng)過速、嚴(yán)重ST-T改變，心率110次/min，提示患者出現(xiàn)的室性心律失常與其血藥濃度過高有關(guān)。

2.5 藥物相互作用

國外文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星聯(lián)用華法林治療過程中國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高及發(fā)生出血等不良事件[25]。關(guān)于莫西沙星和華法林相互作用機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制為：①消耗了產(chǎn)生維生素K的腸道菌群；②競爭結(jié)合華法林蛋白結(jié)合位點(diǎn)引起游離的華法林短暫升高，從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用[26]。

胺碘酮可致心電圖QT間期延長及T波改變，減慢心率15%～20%，使PR和QT間期延長10%。因胺碘酮與莫西沙星二者均可致室速心律失常，聯(lián)合用藥可致室速心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。樊鑫[15]報(bào)道2例因莫西沙星聯(lián)用胺碘酮后發(fā)生TdP患者，在停用莫西沙星和胺碘酮后心電圖恢復(fù)正常，提示胺碘酮與其他可致QT間期延長藥物聯(lián)用時(shí)，QTIP和TdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。李成敏等[24]報(bào)道1例老年男性患者因右肺肺炎給予莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g靜脈滴注后，患者自述心前區(qū)不適喘憋嚴(yán)重，心電圖示室性心動(dòng)過速，嚴(yán)重ST-T改變；給予胺碘酮治療后，患者出現(xiàn)室顫心律失常，提示莫西沙星聯(lián)用胺碘酮可致室速型心律失常的發(fā)生率增加。李洪英等[27]報(bào)道1例既往長期口服索他洛爾患者，入院時(shí) QTc間期為455 ms，住院期間使用莫西沙星5 d后，QTc間期延長39至494 ms，停用莫西沙星后，QTc間期下降恢復(fù)至入院水平461 ms，提示莫西沙星與索他洛爾聯(lián)用與患者QTIP的發(fā)生相關(guān)。