游離前列腺特異性抗原聯(lián)合癌胚抗原對(duì)前列腺癌的早期診斷價(jià)值

（滁州市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，安徽 滁州 239000）

前列腺癌是影響中老年男性健康的最常見惡性腫瘤之一，早診治對(duì)提高患者的生存率具有重要臨床意義[1]。既往臨床普遍以血清總前列腺特異抗原（total prostate specific antigen,tPSA）聯(lián)合直腸指檢作為前列腺癌的主要初篩方法，并對(duì)疑似病例進(jìn)行穿刺活檢以明確診斷。然而血清tPSA 缺乏腫瘤特異性，尤其血清tPSA 低水平升高，即介于4.0 ～10.0μg/L 灰區(qū)時(shí)，疑似前列腺癌患者僅有40%～60%患者穿刺活檢判斷為前列腺癌。即使血清tPSA 介于10.1 ～20.0μg/L時(shí)，前列腺癌的檢出率并未高于傳統(tǒng)灰區(qū)區(qū)間[2]。盡管可聯(lián)合前列腺健康指數(shù)（prostate health index,PHI）加以鑒別，但仍未達(dá)到滿意效果；此外直腸指檢結(jié)果的準(zhǔn)確性受到醫(yī)師主觀干擾，而前列腺穿刺活檢屬于有創(chuàng)性檢查，存在出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)，重復(fù)性較差。臨床迫切需要尋找腫瘤特異性和敏感性均較高的指標(biāo)用于早期診斷前列腺癌。

近年來國外研究發(fā)現(xiàn)，游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen,fPSA）聯(lián)合癌胚抗原（carcino embryonic antigen,CEA）在前列腺癌實(shí)驗(yàn)診斷中展示出良好的應(yīng)用前景，在提高區(qū)分良惡性前列腺疾病的準(zhǔn)確性上優(yōu)于其他常規(guī)指標(biāo)[3]，然而國內(nèi)相關(guān)的研究報(bào)道較少，尚未形成統(tǒng)一定論。鑒于近年來，患者初查tPSA 介于4.0 ～20.0μg/L 的比率不斷攀升，以tPSA＞10.0μg/L 作為穿刺指征，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致許多不必要的穿刺。本研究選擇血清tPSA 低水平升高的疑似前列腺癌患者作為研究對(duì)象，分組閾值節(jié)點(diǎn)為10.0μg/L，以穿刺活檢結(jié)果為診斷依據(jù)，致力于分析fPSA 聯(lián)合CEA 對(duì)前列腺癌的早期診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年12月在滁州市第一人民醫(yī)院就診的256 例疑似前列腺癌患者作為研究對(duì)象。根據(jù)血清tPSA 水平分為tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組180 例 和tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組76 例。tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組年齡45 ～82 歲，平均（70.53±3.87）歲；前列腺癌76 例，非前列腺癌104 例。tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組年齡43 ～81 歲，平均（71.25±3.68）歲；前列腺癌32 例、非前列腺癌44 例；納入標(biāo)準(zhǔn)：①檢測(cè)血清tPSA 水平4.0 ～20.0μg/L；②擬行前列腺穿刺活檢；③直腸指檢觸及硬結(jié)或臨床診斷為前列腺增生癥；④通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能不全；②患有肝癌、腎上腺皮質(zhì)癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤；③有前列腺手術(shù)史或前列腺癌抗雄激素治療史；④近3 個(gè)月內(nèi)服用5α-還原酶抑制劑。

1.2 方法

所有患者采用加拿大優(yōu)勝醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的SONIXTABLET 超聲圖像診斷儀進(jìn)行超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢，端掃式變頻探頭頻率為5.0 ～12.0 MHz，穿刺點(diǎn)數(shù)為12 點(diǎn)，左右各6 個(gè)點(diǎn)，穿刺針為18 G，穿刺取材后送病理檢查，以前列腺穿刺活檢結(jié)果為診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。采集所有患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，冷凍離心，分離血清后直接檢測(cè)。采用美國貝克曼庫爾特UniCel DxI 800 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒、定標(biāo)品和質(zhì)控品檢測(cè)血清tPSA、fPSA 及CEA 水平，并計(jì)算游離與總前列腺特異性抗原比值（f/t PSA）、PHI。

1.3 觀察指標(biāo)

比較tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組 和tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者血清tPSA、fPSA、CEA 水平及f/tPSA、PHI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson 法，影響因素的分析采用多因素線性回歸模型；兩組ROC 曲線下AUC 的比較用Delong 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者臨床資料比較

tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者血清fPSA、CEA 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），前列腺癌患者高于非前列腺癌患者。前列腺癌與非前列腺癌患者年齡、血清tPSA水平、f/t PSA 及PHI 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者臨床資料比較

tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者血清fPSA、CEA 及PHI 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），前列腺癌患者血清fPSA、CEA 水平高于非前列腺癌患者，而PHI 大于非前列腺癌患者。前列腺癌與非前列腺癌患者年齡、血清tPSA 水平及f/t PSA 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析顯示，前列腺癌患者血清fPSA、CEA 水平與PHI 呈正相關(guān)（r=0.348 和0.392，均P=0.000）。線性回歸分析顯示，血清fPSA 水平、CEA 水平是PHI 水平的影響因素（b=0.046 和0.449，均P=0.000）。見圖1。

表1 tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者臨床資料比較 （±s）

表1 tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者臨床資料比較 （±s）

組別 n 年齡/歲 tPSA/（μg/L） fPSA/（μg/L） CEA/（ng/ml） f/t PSA PHI前列腺癌 76 71.56±3.58 8.26±1.35 1.92±0.47 16.58±3.94 0.20±0.08 36.52±3.62非前列腺癌 104 68.92±3.01 8.15±1.29 1.16±0.29 2.36±0.47 0.16±0.05 32.58±3.13 t 值 0.524 0.632 5.624 19.718 0.824 0.312 P 值 0.473 0.365 0.000 0.000 0.175 0.687

表2 tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者臨床資料比較 （±s）

表2 tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組前列腺癌與非前列腺癌患者臨床資料比較 （±s）

組別 n 年齡/歲 tPSA/（μg/L） fPSA/（μg/L） CEA/（ng/ml） f/t PSA PHI前列腺癌 32 68.52±2.87 16.25±3.96 2.98±0.46 26.92±5.81 0.19±0.08 92.63±6.82非前列腺癌 44 65.69±2.94 15.98±4.12 1.56±0.24 2.98±0.46 0.13±0.07 48.71±3.58 t 值 0.634 0.471 6.823 25.412 0.269 37.148 P 值 0.365 0.528 0.000 0.000 0.731 0.000

2.4 血清fPSA 聯(lián)合CEA 診斷前列腺癌的效能分析

ROC 曲線分析顯示，fPSA 和CEA 診斷前列腺癌的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.52μg/L、22.54 ng/ml，敏感性分別為81.62%（95% CI：0.262，0.934）和67.95%（95% CI：0.381，0.962），特異性分別為69.74%（95% CI：0.257，0.941）和80.63%（95% CI：0.284，0.929），AUC分別為0.672（95% CI：0.442，0.928）和0.703（95% CI：0.426，0.942）；聯(lián)合診斷的敏感性為85.42%（95% CI：0.184，0.966），特異性為88.92%（95% CI：0.124，0.971），AUC 為0.921（95% CI：0.007，0.892）。與fPSA 及CEA的AUC 比較，經(jīng)Delong 檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.392 和2.054，P=0.024 和0.036）。見圖2。

圖2 血清FPSA 聯(lián)合CEA 診斷前列腺癌的ROC 曲線

3 討論

前列腺癌是中老年男性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率不斷攀升，前列腺穿刺活檢是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于血清tPSA 介于4.0 ～10.0μg/L 的早期前列腺癌患者，前列腺穿刺活檢陽性率較低，不利于臨床醫(yī)師準(zhǔn)確選擇前列腺穿刺活檢的時(shí)機(jī)，導(dǎo)致諸多不必要的前列腺穿刺活檢[4]。尋找敏感性和特異性均是較理想的診斷指標(biāo)，對(duì)前列腺癌患者的早期診斷尤為重要。一直以來，血清tPSA 水平在前列腺癌的早期診斷中具有重要的臨床意義，然而該指標(biāo)缺乏腫瘤特異性，最佳診斷截值尚未形成統(tǒng)一定論。盡管f/t PSA、PHI 等指標(biāo)可在一定程度上可提高tPSA 的特異性，但結(jié)果仍不令人滿意。近年來越來越多的研究表明，在前列腺癌與前列腺增生患者血清tPSA 水平相當(dāng)時(shí)，前者血清fPSA 水平明顯高于后者，認(rèn)為tPSA 可以顯著提高前列腺癌診斷的特異性[5]。CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，聯(lián)合tPSA 有望在早期鑒別診斷前列腺癌，避免不必要的穿刺活檢。

PSA 在血清中主要以結(jié)合態(tài)存在，游離態(tài)（fPSA）在血清中濃度低于結(jié)合態(tài)，而fPSA 在前列腺癌與非前列腺癌者血清中濃度存在明顯差異，且前者高于后者，fPSA 可以提高前列腺癌的檢出率[6]。AKSNESSAETHER 等[7]研究報(bào)道，早期前列腺癌患者血清tPSA 水平并未較非前列腺癌患者顯著升高。也有研究發(fā)現(xiàn)，早期前列腺癌患者血清中未結(jié)合α1-抗糜蛋白酶和α2-巨球蛋白的fPSA 較非前列腺癌患者高[8]。國外相關(guān)研究詳細(xì)討論fPSA 和tPSA 在血清中正常范圍及與前列腺癌的關(guān)系，一致認(rèn)為fPSA從疑似前列腺癌患者中篩查前列腺癌具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[9]。本研究結(jié)果也顯示了這一趨勢(shì)，tPSA 4.0 ～10.0μg/L 組與tPSA 10.1 ～20.0μg/L 組中，前列腺癌與非前列腺癌患者血清tPSA 水平比較并無明顯差異，而前列腺癌患者血清fPSA 水平明顯高于非前列腺癌患者，提示fPSA 在tPSA 診斷灰區(qū)中能有效提高對(duì)前列腺癌的診斷特異性，與KUCUKDURMAZ等[10]研究表明在血清tPSA 診斷灰區(qū)時(shí)采用fPSA 早期篩查前列腺癌的結(jié)果明顯優(yōu)于tPSA 的這一結(jié)論相似。也有研究顯示，fPSA 早期篩查前列腺癌的特異性高于tPSA，但比較無差異[11]，與本研究結(jié)果不同。究其原因，這可能與2 項(xiàng)研究樣本量及入組時(shí)tPSA 水平存在差異有關(guān)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)合筆者臨床實(shí)踐，認(rèn)為fPSA 仍難以替代tPSA 在前列腺腫瘤篩查中的地位，但前者在診斷灰區(qū)中的篩查效能優(yōu)于后者，為前列腺癌的早期診斷開辟了新途徑。

臨床上單靠fPSA 難以有效提高對(duì)前列腺癌的早期診斷水平，有必要聯(lián)合敏感性更好的惡性腫瘤標(biāo)志物。目前關(guān)于CEA 與惡性腫瘤關(guān)系的研究報(bào)道較多，主要依據(jù)是CEA 主要存在于癌細(xì)胞表面，其血清水平與腫瘤分期、分化程度、組織類型和預(yù)后有關(guān)[12]。國外有研究表明，CEA 主要由腫瘤組織產(chǎn)生，在早期前列腺癌患者血清CEA 水平明顯升高[13]。而在本研究血清tPSA 介于4.0 ～20.0μg/L 的疑似前列腺癌患者中，前列腺癌患者血清CEA 水平明顯高于非前列腺癌患者，考慮原因在于CEA 是一種由癌細(xì)胞分化所產(chǎn)生的糖蛋白，在正常人血清中僅微量存在。IMAMURA 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA 水平的早期前列腺癌患者在接受手術(shù)治療時(shí)常未發(fā)生微小轉(zhuǎn)移灶，認(rèn)為CEA 在前列腺腫瘤中篩查前列腺癌的效能較好。筆者認(rèn)同上述觀點(diǎn)，前列腺癌患者血清CEA 水平與PHI 呈正相關(guān)，提示檢測(cè)血清CEA 水平對(duì)于早期診斷前列腺癌具有重要意義。值得注意的是，CEA 在判斷惡性腫瘤上的特異性較差，有必要排除其他腫瘤及疾病對(duì)其血清水平的影響，并聯(lián)合特異性較高的血清標(biāo)志物，將有助于提高對(duì)早期前列腺癌的篩查效能。

本研究結(jié)果顯示，fPSA 和CEA 均與前列腺癌的關(guān)鍵指標(biāo)密切相關(guān)，聯(lián)合診斷前列腺癌的效能最高，AUC 為0.921，明顯大于fPSA 的0.672 和CEA 的0.703，與ENDT 等[15]研究表明fPSA 聯(lián)合CEA 可用于診斷前列腺癌和評(píng)估療效、預(yù)后的這一觀點(diǎn)相似，提示兩者在早期診斷前列腺癌上具有良好的預(yù)測(cè)效能。也有研究提示，單獨(dú)檢測(cè)血清fPSA 或CEA 用于診斷前列腺癌的效能較低，前者的敏感性較低，后者的特異性較低，盡管結(jié)合直腸指診、PSA 及相關(guān)影像學(xué)檢查，但在疑似前列腺癌患者tPSA 診斷灰區(qū)時(shí)易存在誤診或漏診[16]。本研究通過ROC 曲線分析，發(fā)現(xiàn)fPSA 和CEA 診斷前列腺癌在特異性或敏感性上均存在不足，兩者聯(lián)合診斷的敏感性為85.42%，特異性為88.92%，提示兩者聯(lián)合可協(xié)同提高對(duì)前列腺癌的診斷效能?；诒狙芯縍OC 曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)PSA 和CEA 診斷前列腺癌的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.52μg/L、22.54 ng/ml。由此可見以FPSA ≥2.52μg/L 和CEA ≥22.54 ng/ml 作為疑似前列腺癌患者采取穿刺活檢的指標(biāo)，可能有助于穿刺活檢時(shí)機(jī)的把握。

綜上所述，fPSA 和CEA 是早期診斷前列腺癌的重要線索，兩者聯(lián)合診斷血清tPSA 低水平升高前列腺癌的效能較好，將可能成為更好的前列腺癌早期診斷新途徑。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于初步驗(yàn)證了fPSA 聯(lián)合CEA 對(duì)早期診斷前列腺癌的效能，豐富了診斷依據(jù)；在不增加醫(yī)療投入的前提下，為篩查前列腺癌提供了一種簡便、實(shí)用的方法。然而受限于采取單中心對(duì)照研究、樣本量不多，能否減少不必要的前列腺穿刺活檢，有待日后擴(kuò)大研究規(guī)模，減少影響因素，進(jìn)行多中心驗(yàn)證，并納入其他指標(biāo)，建立前列腺癌預(yù)測(cè)模型。