奈達(dá)鉑和順鉑同步放化療治療無法手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較

吳永麗，陳寬塘，王 軍

(江蘇省連云港市灌云縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇連云港 222200)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的一種，為常見的惡性腫瘤之一[1]，不僅有較高的發(fā)病率和較短的生存時(shí)間，而且相當(dāng)多的患者在肺癌晚期才被確診，使得患者錯(cuò)過較佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。即便患者能接受手術(shù)治療，也存在復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高及存活率較低的特點(diǎn)[2]。因此，目前國(guó)際上對(duì)晚期NSCLC的治療多以內(nèi)科治療為主[3-4]，有關(guān)NSCLC的診治也成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。鉑類制劑是一種應(yīng)用于NSCLC化療的抗癌藥物，順鉑和奈達(dá)鉑均屬于常見鉑類制劑，被廣泛應(yīng)用于NSCLC的化療中。隨著兩者在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，越來越多的資料表明順鉑因?yàn)槠淠I毒性和消化道毒性使得患者出現(xiàn)較多藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)[5]。而既往有研究指出奈達(dá)鉑作為新的順鉑衍生物，對(duì)患者造成的ADRs可能輕于順鉑，故加大對(duì)奈達(dá)鉑的研究可能對(duì)不可手術(shù)晚期癌癥的臨床治療有重要意義[6]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1(cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)既往較多地應(yīng)用于NSCLC的診斷及預(yù)后判斷，因此本研究通過檢測(cè)NSCLC患者放化療前后NSE、CYFRA21-1水平，探討奈達(dá)鉑和順鉑治療NSCLC患者的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月-2019年1月在江蘇省連云港市灌云縣人民醫(yī)院治療的局部晚期NSCLC患者80例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其中奇數(shù)為奈達(dá)鉑組，偶數(shù)為順鉑組，每組各40例。比較兩組患者一般資料(見表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患者經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為局部晚期(ⅢA期或ⅢB期)NSCLC[7]，符合化療條件，預(yù)計(jì)存活期在3個(gè)月以上；(2)美國(guó)東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group，ECOG)評(píng)分為0～2分[8]；(3)患者之前未經(jīng)過放療、化療、靶向治療或術(shù)后復(fù)發(fā)后未經(jīng)過放療、化療、靶向治療。(4)心、肝、腎功能無異常，血常規(guī)檢查在治療前7 d內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)，即血紅蛋白(HB)≥90 g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEU)≥1.5×109/L，血小板(PLT)≥80×109/L；(5)所有患者皆自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小細(xì)胞肺癌(還包含小細(xì)胞癌和NSCLC混合的肺癌)患者；(2)心、肝、腎、腦等器官功能異?；驀?yán)重的器質(zhì)性病變；(3)對(duì)包括鉑類制劑在內(nèi)的相關(guān)化療藥物出現(xiàn)過敏或者不能耐受的患者；(4)臨床資料不完整者。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the patients between the two groups (n=40)

1.3 治療方式 (1)放療方法：兩組均采用直線加速器6 MV高能X線、3D-CRT技術(shù)進(jìn)行放療，同期采取縱隔和肺部原發(fā)灶放療，根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整總劑量為55～66 Gy，每周5次，共治療6周。(2)化療方法：兩組均在放療后第1天開始化療，以紫杉醇為基本化療藥物。順鉑組第1天給予紫杉醇(155 mg/m2)靜脈滴注3 h，分3～4 d靜脈滴注順鉑(80 mg/m2)，奈達(dá)鉑組第1天給予紫杉醇(155 mg/m2)靜脈滴注3 h，分3～4 d靜脈滴注奈達(dá)鉑(80 mg/m2)，并在靜脈滴注期間對(duì)兩組患者的血壓、脈搏和呼吸進(jìn)行測(cè)定，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)。每3周為一個(gè)治療周期，共2～6個(gè)周期，兩組患者至少在用藥2個(gè)周期后才能評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo) (1)療效 根據(jù)胸部CT、血常規(guī)、肝腎功能等檢查結(jié)果評(píng)價(jià)同步放化療結(jié)束后的近期療效。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)和無變化(unchanged，NC)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為CR、PR并維持4周以上病例數(shù)占可評(píng)價(jià)療效總病例數(shù)的百分比；疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR和SD并維持4周以上的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)療效總病例數(shù)的百分比。(2)血清腫瘤標(biāo)志物 患者均于清晨空腹抽取靜脈血5 ml，以1.006×103×g離心10 min，分離血清后進(jìn)行檢測(cè)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)的濃度采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)；NSE和CYFRA21-1的濃度采用自動(dòng)化發(fā)光免疫分析檢測(cè)。分別記錄兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)，4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均用Roche公司的Cobas6000型檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由Roche公司提供，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行實(shí)際操作。(3)ADRs ADRs評(píng)價(jià)依據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度共5個(gè)級(jí)別。

2 結(jié) 果

2.1 療效 兩組共80例患者均完成至少2個(gè)周期的治療，其中兩組的客觀緩解率均為22.5%。順鉑組與奈達(dá)鉑組的疾病控制率分別為67.5%和65.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者抗腫瘤療效評(píng)價(jià)Table 2 Anti-tumor efficacy evaluation of the patients in the two groups [例(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 奈達(dá)鉑組和順鉑組在治療前CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平均較治療前明顯下降(P<0.05)。兩組治療后CEA、CA125水平無顯著差異(P>0.05)，奈達(dá)鉑組治療后CYFRA21-1、NSE水平顯著低于順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of the serum levels of tumor markers between the two groups

2.3 安全性 兩組主要ADRs包括血細(xì)胞異常(白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降)、消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉)、肝腎功能損傷及其他如脫發(fā)、體重下降等。肝、腎功能指標(biāo)異常包括：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高、血尿素氮(BUN)升高、肌酐(Cr)升高。奈達(dá)鉑組白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞下降，惡心、嘔吐，便秘或腹瀉，BUN或Cr升高以及體重下降A(chǔ)DRs發(fā)生率明顯低于順鉑組(P<0.05)。兩組患者ALT或AST升高以及脫發(fā)ADRs發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。見表4。

3 討 論

近幾年來，肺癌已成為全世界死亡率和發(fā)病率較高的惡性腫瘤。在中國(guó)，肺癌的死亡率及發(fā)病率已接近世界平均水平，并且持續(xù)上升[9]，而占肺癌總數(shù)80%以上的NSCLC患者大部分在確診時(shí)已經(jīng)為晚期或無法手術(shù)切除[10]。NSCLC主要分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌，化療是晚期不可手術(shù)NSCLC的常見治療措施之一。鉑類制劑是NSCLC治療中較為常用的化療藥物。

同為鉑類化療用藥，奈達(dá)鉑和順鉑的抗癌作用機(jī)制一樣，都是通過與核苷發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而生成核苷-鉑復(fù)合物，然后與DNA堿基相結(jié)合，遏制DNA復(fù)制以達(dá)到抗癌作用。兩者對(duì)小細(xì)胞肺癌、NSCLC、子宮頸癌、食管癌、膀胱癌等癌癥都有較為明顯的治療效果。奈達(dá)鉑的水溶性高于順鉑10倍左右。本研究結(jié)果表明，兩組患者在服藥后CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE等血清腫瘤標(biāo)志物水平均出現(xiàn)明顯下降。CYFRA21-1是一種酸性蛋白，因腫瘤細(xì)胞壞死或細(xì)胞的降解速度加快而被大量釋放于血液中，其靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度均較其他標(biāo)志物高。NSE是烯醇化酶的異構(gòu)體，在來源于神經(jīng)外胚層組織的腫瘤或具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤中，常會(huì)出現(xiàn)NSE水平升高[11]。本研究結(jié)果表明，奈達(dá)鉑組患者治療后CYFRA21-1和NSE水平顯著低于順鉑組，這種差異可能與兩藥的毒副作用有關(guān)，奈達(dá)鉑較低的毒性反應(yīng)在治療NSCLC的同時(shí)對(duì)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較小。本研究結(jié)果顯示，順鉑的骨髓抑制作用、消化道反應(yīng)及對(duì)腎功能的影響較為明顯，提示奈達(dá)鉑在安全性上高于順鉑。張濤等[12]對(duì)122例無法手術(shù)的局部晚期NSCLC患者分別用奈達(dá)鉑和順鉑進(jìn)行同步放化療，結(jié)果表明奈達(dá)鉑與順鉑療效相當(dāng)，但ADRs更小，與本研究結(jié)果一致。胡永梅等[13]對(duì)奈達(dá)鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇和放療治療晚期NSCLC和食管癌的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑的安全性比順鉑更高，也與本研究結(jié)果一致。

表4 兩組患者藥品不良反應(yīng)的比較Table 4 Comparison of adverse drug reactions between the two groups [例(%)]