李建軍 張虎 吳薇

[摘要]目的 探討靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素后首次測(cè)定萬(wàn)古霉素谷濃度時(shí)的腎功能變化情況，評(píng)估萬(wàn)古霉素血藥濃度與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性。方法 收集2015年1月～2017年12月在解放軍第904醫(yī)院（原101醫(yī)院）神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室住院的61例重度腦損傷合并革蘭陽(yáng)性（G+）球菌肺炎患者，測(cè)定萬(wàn)古霉素用藥前及用藥48 h后的血生化指標(biāo)，包括尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白（α1-MG）、胱抑素C（Cys-C），采用MDRD計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及萬(wàn)古霉素谷濃度。對(duì)用藥前后的腎功能指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用多元相關(guān)分析和多元線性回歸分析對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度及腎功能指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果 用藥后的β2-MG、Cys-C水平高于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;用藥前后的BUN、SCr、α1-MG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥后的eGFR水平低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。萬(wàn)古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG及Cys-C水平成正相關(guān)（r=0.468、0.612、0.733、0.751，P<0.05），與eGFR水平成負(fù)相關(guān)（r=-0.575，P<0.05），與α1-MG水平無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論 ?應(yīng)用萬(wàn)古霉素48 h后即可出現(xiàn)血β2-MG、Cys-C等指標(biāo)的明顯增高及eGFR水平降低，提示β2-MG、Cys-C、eGFR是早期敏感指標(biāo)。萬(wàn)古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相關(guān)，與eGFR水平成負(fù)相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]萬(wàn)古霉素;血藥濃度;β2微球蛋白;胱抑素C;腎小球?yàn)V過(guò)率

[中圖分類號(hào)] R978.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2020）9（c）-0008-04

[Abstract] Objective To explore the changes of renal function when the Vancomycin at a minimum concentration （Cmin） was first detected after intravenous administration of vancomycin， and to evaluate the correlation between blood concentration of Vancomycin and renal function indicators. Methods A total of 61 patients with severe brain injury and Gram-positive cocci （G+） pneumonia hospitalized in the Neuro-Intensive Care Unit of the 904th Hospital of the PLA （formerly 101 Hospital） from January 2015 to December 2017 were selected. The biochemical indicators including blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （SCr）， β2 microglobulin （β2-MG）， α1 microglobulin （α1-MG）， cystatin C （Cys-C） before Vancomycin and 48 hours after medication were tested. The estimated glomerular filtration rate （eGFR） and Vancomycin concentration were calculated using Modification of Diet in Renal Disease. Statistical analysis was performed on the renal function indicators before and after medication， and the correlation between Vancomycin plasma concentration and renal function indicators was analyzed using multiple correlation analysis and multiple linear regression analysis. Results After treatment， the levels of β2-MG and Cys-C were higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistical differences in the levels of BUN， SCr， and α1-MG before and after treatment （P>0.05）. After treatment， the eGFR level was lower than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The blood concentration of Vancomycin was positively correlated with the levels of BUN， SCr， β2-MG and Cys-C （r=0.468， 0.612， 0.733， 0.751， P<0.05）， negatively correlated with the level of eGFR （r=-0.575， P<0.05）， and not correlated with the level of α1-MG （P>0.05）. Conclusion Forty-eight hours after using Vancomycin， indicators such as β2-MG and Cys-C increases significantly and eGFR decreases， suggesting that β2-MG， Cys-C， and eGFR are early sensitive indicators. The blood concentration of Vancomycin is positively correlated with the levels of BUN， SCr， β2-MG， and Cys-C， and negatively correlated with the level of eGFR.

[Key words] Vancomycin; Blood concentration; β2 microglobulin; Cystatin C; Estimated glomerular filtration rate

萬(wàn)古霉素（Vancomycin，VAN）屬于糖肽類抗生素，對(duì)于各種耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌感染有很好的治療效果，是嚴(yán)重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一線治療藥物，在臨床中被廣泛使用。依照2011年發(fā)表的《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[1]，對(duì)于一般成人患者，推薦萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～15 mg/L，對(duì)于MRSA感染的患者，為了克服MRSA中不斷增加的萬(wàn)古霉素最低抑制濃度（MICs），萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度應(yīng)控制為10～20 mg/L，以有效控制金黃色葡萄球菌感染。然而，隨著臨床中對(duì)萬(wàn)古霉素谷濃度要求的提高，萬(wàn)古霉素帶來(lái)的腎損傷比例也隨之增加。本研究旨在分析靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素后首次測(cè)定萬(wàn)古霉素谷濃度時(shí)的腎功能變化情況，評(píng)估萬(wàn)古霉素血藥濃度與用藥后腎功能指標(biāo)的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究為回顧性研究，入組患者為2015年1月～2017年12月在無(wú)錫解放軍第904醫(yī)院（原101醫(yī)院）神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室住院的61例多種病因?qū)е碌闹囟饶X損傷合并革蘭陽(yáng)性（G+）球菌肺炎患者，其中男47例，女14例;年齡18～86歲，平均（53.7±14.8）歲;顱腦外傷35例，腦出血10例，蛛網(wǎng)膜下腔出血4例，腦梗死9例，硬腦膜動(dòng)靜脈瘺1例，腦干出血2例;感染的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌58例（其中MRSA13例），耐甲氧西林葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus，MRS）3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①各種原因引起的顱腦損傷（腦外傷、腦血管病、腦腫瘤、腦血管畸形）、腎功能正常的患者;②年齡>18歲;③經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和痰液細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)證實(shí)為合并G+球菌肺炎，且該致病菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥前存在腎功能不全或腎臟替代治療者;②萬(wàn)古霉素應(yīng)用<3 d;③藥物敏感試驗(yàn)提示細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥者;④用藥前有中性粒細(xì)胞<2.0×109/L;⑤合并可能導(dǎo)致腎功能損傷的藥物（如氨基糖甙類）者。

1.2方法

1.2.1萬(wàn)古霉素給藥方案及血藥濃度測(cè)定 ?所有患者采用靜脈微泵輸入萬(wàn)古霉素注射液，初始劑量為1.0 g，每12小時(shí)1次，輸入時(shí)間≥2 h。在第5次萬(wàn)古霉素靜脈給藥前30 min抽靜脈血送檢萬(wàn)古霉素谷濃度。采用美國(guó)SCIEX公司的AB SCIEX4500系統(tǒng)檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度。收集萬(wàn)古霉素用藥前后（測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度時(shí)）的血生化指標(biāo)，包括尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白（α1-MG）、胱抑素C（Cys-C）。

1.2.2細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn) ?采集患者的呼吸道深部痰液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感測(cè)定，采用最低抑菌濃度（MIC法）和紙片瓊脂擴(kuò)散法（KB法），按照2013年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。

1.3觀察指標(biāo)及腎損傷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

觀察患者萬(wàn)古霉素谷濃度和應(yīng)用萬(wàn)古霉素前后的腎功能指標(biāo)，包括BUN、SCr、β2-MG、α1-MG、Cys-C，采用MDRD計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。萬(wàn)古霉素相關(guān)性腎毒性損傷[2]：在應(yīng)用萬(wàn)古霉素后，連續(xù)2次以上測(cè)定SCr升高≥45 μmol/L或較基線升高50%以上，并且不能用其他原因解釋。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用兩配對(duì)樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)或者配對(duì)秩和檢驗(yàn);對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度及腎功能指標(biāo)間的相關(guān)性采用多元相關(guān)分析和多元線性回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1首次萬(wàn)古霉素谷濃度測(cè)定結(jié)果

萬(wàn)古霉素谷濃度<10 mg/L者32例，10～<20 mg/L者22例，≥20 mg/L者7例。應(yīng)用萬(wàn)古霉素后6.56%（4/61）的患者出現(xiàn)萬(wàn)古霉素相關(guān)性腎損傷，其萬(wàn)古霉素血藥濃度均>20 mg/L。

2.2應(yīng)用萬(wàn)古霉素前后的血生化指標(biāo)的比較

比較入組患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素前后的BUN、SCr、β2-MG、α1-MG、Cys-C、eGFR等指標(biāo)，其中BUN、SCr、eGFR符合正態(tài)分布，采用配對(duì)t檢驗(yàn);β2-MG、α1-MG、Cys-C不符合正態(tài)分布，采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，用藥后的β2-MG、Cys-C水平高于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;用藥前后的BUN、SCr、α1-MG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥后的eGFR水平低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3萬(wàn)古霉素血藥濃度與腎功能指標(biāo)相關(guān)性的多元相關(guān)分析

萬(wàn)古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相關(guān)（P<0.05），與eGFR成負(fù)相關(guān)（P<0.05），與α1-MG無(wú)相關(guān)性（P>0.05）（表2）。

2.4萬(wàn)古霉素血藥濃度與腎功能指標(biāo)的多元回歸分析

對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度與用藥后腎功能指標(biāo)進(jìn)一步做多元回歸分析，結(jié)果顯示萬(wàn)古霉素血藥濃度與用藥后β2-MG、Cys-C、eGFR顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

萬(wàn)古霉素為一種糖肽類的親水性抗菌藥物，不能簡(jiǎn)單地?cái)U(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜，必須靜脈給藥。靜脈給藥后萬(wàn)古霉素分布于細(xì)胞外空間，體積分布為0.4～1.0 L/kg，血漿中10%～50%的藥物與白蛋白相結(jié)合[3]，腎功能正常半衰期為3～6 h，80%～90%的萬(wàn)古霉素以原形從腎小球?yàn)V過(guò)，部分藥物既可近端被腎小管細(xì)胞分泌，也可被腎小管細(xì)胞重新吸收，在尿中被原型排出[4-5]。

隨著制作工藝的改良，萬(wàn)古霉素純度已提升到95%左右，使得腎毒性[6]明顯減少。即使這樣，隨著萬(wàn)古霉素劑量、谷濃度的增高及治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)也是隨之增高。國(guó)外研究顯示，日劑量2 g的腎毒性發(fā)生率在0～5%[7]。本研究（日劑量2 g）的腎毒性發(fā)生率為6.56%，與國(guó)外研究接近。當(dāng)萬(wàn)古霉素日劑量≥4 g或者谷濃度>15 mg/L時(shí)，萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性的發(fā)生率為20.0%～34.6%[8-10]。萬(wàn)古霉素的腎毒性的確切機(jī)制尚不清楚，多為萬(wàn)古霉素在近端腎小管的蓄積導(dǎo)致急性腎小管壞死和腎小球破壞[5]，在腎活檢的組織病理學(xué)研究中[11]已得到證實(shí)，其病理生理為萬(wàn)古霉素蓄積改變線粒體功能，在體外誘導(dǎo)近端小管細(xì)胞的劑量依賴性增殖[12]。多項(xiàng)研究已經(jīng)將氧化應(yīng)激作為一種潛在的腎毒性機(jī)制，而抗氧化劑對(duì)腎小管損傷具有保護(hù)作用[13]，且腎毒性在大多數(shù)情況下是可逆的[14]。

在臨床工作中，通常用BUN、SCr、Cys-C、eGFR等指標(biāo)評(píng)價(jià)腎功能。BUN、SCr的干擾因素較多，如高蛋白飲食、高分解代謝、肌肉代謝情況及肌容量等。由于腎臟的強(qiáng)大儲(chǔ)備和代償能力，在損傷早期，BUN和SCr仍可維持正常，當(dāng)BUN、SCr超過(guò)正常時(shí)，往往近2/3的腎功能已經(jīng)受損，提示BUN和SCr不宜為早期腎功能損害的指標(biāo)[15]。β2-MG在評(píng)價(jià)腎功能方面要優(yōu)于BUN和SCr，在早期eGFR下降或腎小管受損時(shí)，即可出現(xiàn)β2-MG濾過(guò)及重吸收降解減少，導(dǎo)致β2-MG的增高，對(duì)于早期腎損傷的診斷有重要價(jià)值[16]。Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅在腎臟中代謝、濾過(guò)，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，由近曲小管重吸收，重吸收后完全代謝分解，不返回血液。由于腎小管不分泌Cys-C，其血清濃度主要由eGFR決定，且體內(nèi)產(chǎn)生速率恒定，不受個(gè)體生理因素（年齡、性別、血脂）和外在條件（飲食、炎癥、肝病等因素）的影響[17]。因此，Cys-C是一個(gè)理想的反映eGFR、評(píng)估腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，具有較高的敏感度和特異度[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素的血藥濃度與BUN、SCr、Cys-C、β2-MG成正相關(guān)，與eGFR成負(fù)相關(guān)。當(dāng)腎功能正常，患者無(wú)明顯的腎損傷臨床表現(xiàn)時(shí)，Cys-C、β2-MG就明顯升高，其原因與萬(wàn)古霉素在近端小管累積誘發(fā)急性腎小管損傷、導(dǎo)致eGFR下降相關(guān)，驗(yàn)證了其作為腎損傷早期敏感指標(biāo)的特性，對(duì)急性腎損傷的早期預(yù)警具有重要意義。同時(shí)eGFR明顯下降，為判斷腎損傷的程度和調(diào)整用藥提供了重要依據(jù)。這與回歸分析發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素血藥濃度與Cys-C、β2-MG和eGFR具有相關(guān)性顯著相符;而通常使用BUN、SCr及尿量作為腎損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)，往往受到腎臟的強(qiáng)大代償能力和機(jī)體的代謝狀態(tài)所干擾，進(jìn)而延遲診斷，錯(cuò)失早期干預(yù)的時(shí)機(jī)。

本研究還顯示，用藥前的eGFR均值明顯升高，分析原因與部分患者[34.4%（21/61）]存在腎功能亢進(jìn)[19]（augmented renal clearance，ARC）相關(guān)，即當(dāng)肌酐清除率>130 ml/（min·1.73m2）時(shí)，腎臟對(duì)藥物的清除能力增強(qiáng)。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，重癥患者因急性應(yīng)激狀態(tài)及液體治療，常伴隨心輸出量增加，引起腎臟前負(fù)荷增加，導(dǎo)致腎臟高灌注高濾過(guò)，eGFR明顯升高，加速萬(wàn)古霉素的清除[20]。本研究入組病例多為臨床危重癥，且年齡偏低，基礎(chǔ)腎功能較好，故ARC占比較大，這也是導(dǎo)致萬(wàn)古霉素谷濃度<10 mg/L占比達(dá)52%（32/61）的主要原因。

綜上所述，應(yīng)用萬(wàn)古霉素48 h后即可出現(xiàn)血β2-MG、Cys-C明顯增高及eGFR降低，即使患者無(wú)腎功能損害的臨床表現(xiàn)，提示血β2-MG、Cys-C和eGFR是腎損傷的早期敏感指標(biāo)。萬(wàn)古霉素血藥濃度與BUN、SCr、β2-MG、Cys-C水平成正相關(guān)，與eGFR水平成負(fù)相關(guān)。因此，作為危重癥合并感染的患者，在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療過(guò)程中，不僅要監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的谷濃度，更要重視腎功能相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，為早期發(fā)現(xiàn)腎損傷、有效降低患者的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)、及時(shí)調(diào)整用藥提供依據(jù)。

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（收稿日期：2020-07-17）