白介素-17相關(guān)疾病及單抗類藥物研究進(jìn)展

許靖悅，楊永民

作者單位：201203 上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司

1993年，Rouvier 等[1]首次從激活的嚙齒類 T 細(xì)胞雜交瘤中克隆出 CTLA-8（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-8）的 cDNA 序列，并發(fā)現(xiàn)其與一種 T 細(xì)胞皰疹病毒——松鼠猴皰疹病毒的第 13 個開放閱讀框（ORF）有 57% 同源性。1995年，Yao 等[2]發(fā)現(xiàn) CTLA-8 蛋白可以分泌到胞外，能激活成纖維細(xì)胞的 NK-κB，誘導(dǎo) IL-6 的分泌，可以共激活 T 細(xì)胞增殖，并基于其類似細(xì)胞因子的性質(zhì)，提議將其命名改為白細(xì)胞介素 17（IL-17）。

1 IL-17 簡介

1.1 IL-17 的分類及存在形式

迄今為止，IL-17 家族已有 6 個成員被發(fā)現(xiàn)：IL-17A（俗稱 IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F。IL-17A 是 IL-17 家族的原型，IL-17F 與 IL-17 有最高的同源性（約 50%），且其編碼基因位于染色體的同一區(qū)段 6p12。IL-17B ～ E 與 IL-17 同源性相對較差（16% ～ 30%），且定位在不同染色體上。但這些細(xì)胞因子在人鼠之間高度保守（62% ～ 88%）。IL-17A、IL-17E、IL-17F 是重要的促炎癥因子，IL-17B、IL-17C、IL-17D 的功能還有待研究[3]。IL-17 家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式行使功能。

1.2 IL-17 的細(xì)胞來源

IL-17A 和 IL-17F 最初被發(fā)現(xiàn)是由激活的 CD4+T 細(xì)胞分泌。這一類特征性分泌 IL-17A 和 IL-17F 的 T 細(xì)胞亞群被稱為 Th17 細(xì)胞。目前認(rèn)為 Th17 細(xì)胞受 IL-23（IL-12 家族成員）、TGF-β、IL-6 調(diào)控。Th17 分化有兩條途徑：① IL-23/IL-1 途徑，IL-23 誘導(dǎo) CD4+T 細(xì)胞分化為 Th17 細(xì)胞，此過程需要 IL-1 分子。IL-23/IL-1 介導(dǎo)的 IL-17 產(chǎn)生是通過 STAT3、NF-κB 等信號途徑來完成。 ② TGF-β、IL-6 能誘導(dǎo) Th17 細(xì)胞的產(chǎn)生。

除了 Th17 細(xì)胞以外，細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞（Tc17）、γδT 細(xì)胞、自然殺傷 T 細(xì)胞（NKT-17）和 B 細(xì)胞也能在特定條件下表達(dá) IL-17A 和 IL-17F。先天免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴組織誘導(dǎo)樣（Lti-like）細(xì)胞也可以產(chǎn)生 IL-17A 和 IL-17F[4]。在一項關(guān)于錐蟲感染的研究中發(fā)現(xiàn)，B 細(xì)胞也可以產(chǎn)生 IL-17A 和 IL-17F[5]。一些非免疫細(xì)胞，比如腸道潘氏細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞也可以在應(yīng)激情況下產(chǎn)生 IL-17A 和 IL-17F。由于 Th17 細(xì)胞在體內(nèi)的分布最廣，而且在炎癥反應(yīng)中有廣泛作用，所 以，通常認(rèn)為它還是 IL-17A 和 IL-17F 的主要來源細(xì)胞[4]。

1.3 IL-17 成員的組織表達(dá)

IL-17 在體內(nèi)主要在活化的 T 細(xì)胞中表達(dá)，也有個別成員在組織中表達(dá)，例如 IL-17B 也可見在某些外周組織中有表達(dá)，IL-17D 在肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)有表達(dá)，詳見表 1。

表1 IL-17 成員的組織表達(dá)

1.4 IL-17 的受體

IL-17 結(jié)合 I 型細(xì)胞表面的受體稱為 IL-17R，IL-17R 家族由五個成員組成：IL-17RA ～ IL-17RE。IL-17A 與 IL-17F 以同源二聚體或異源二聚體的形式結(jié)合 IL-17RA 和 IL-17RC，形成受體復(fù)合物來轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，并參與機體自身免疫疾病、多種炎癥反應(yīng)以及宿主抗感染免疫反應(yīng)[3]。IL-17C 結(jié)合 IL-17RA 和 IL-17RE 的受體復(fù)合物能激活下游信號，促進(jìn)機體抗感染免疫、自身免疫疾病和炎癥反應(yīng)。IL-17B 被發(fā)現(xiàn)可以結(jié)合 IL-17RB，但其下游信號仍不清楚。IL-17D 的受體及下游信號目前仍不清楚[3-4]。

1.5 IL-17 的信號通路

IL-17A 與 IL-17F 主要通過誘導(dǎo)靶細(xì)胞表達(dá)多種炎癥因子和趨化因子來發(fā)揮其促進(jìn)炎癥反應(yīng)的功能[4]。IL-17A 與細(xì)胞表面受體 IL-17RA 結(jié)合，招募 IL-17RC 形成異源二聚體作為受體，介導(dǎo)下游信號通路。IL-17 與其受體結(jié)合后能激活 TNF 受體相關(guān)因子 6（TNF-receptor associated factor 6，TRAF6）。IL-17 與 IL-1 及 TNF 共用相同的轉(zhuǎn)錄途徑，它可以激活 NF-κB 和 3 個絲裂原活化蛋白（MAP）酶，包括 ERK1、ERK2、JNK、p38。這些通路在滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中都有發(fā)現(xiàn)。

2 IL-17 相關(guān)的疾病

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 與多種炎癥疾病相關(guān)，針對 IL-17 靶點的藥物研究也逐步增多，目前臨床上主要針對的適應(yīng)證有銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等。

2.1 銀屑病

2.1.1 銀屑病概述 銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)，免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性及系統(tǒng)性疾病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，局限或廣泛分布，無傳染性，治療困難，常罹患終身。臨床分為尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病 4 種類型，其中以尋常型銀屑病最為常見[6]。銀屑病常與一些系統(tǒng)性疾病相關(guān)聯(lián)，如代謝綜合征、心血管疾病等，常因疼痛、瘙癢、搔刮后出血等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量并帶來巨大的心理負(fù)擔(dān)。

2.1.2 銀屑病的流行病學(xué) 目前自然人群銀屑病患病率約為 2%[7]，但在不同種族中的患病率存在著明顯差異。據(jù)統(tǒng)計，歐洲患病率最高的是丹麥（2.9%），美國患病率在 2.2% ～ 2.6% 之間，每年約有 15 萬新增病例[8]，而亞洲患病率較低約為 0.3%[9]。1984年我國銀屑病流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)北方（0.227%）患病率略高于南方（0.153%）[10]，2008年中國六省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)總患病率為 0.47%[11]，目前我國患病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢。男女患病率大體相同，銀屑病可以在任何年齡段發(fā)病，但發(fā)病高峰年齡為 15 ～ 30 歲[12]。目前，我國有逾 650 萬銀屑病患者，約 30% 病情已發(fā)展為中重度。

2.1.3 銀屑病的發(fā)病原因及發(fā)病機制 銀屑病病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚不完全明確，近年來研究認(rèn)為其病因與遺傳、環(huán)境及免疫等多種因素相關(guān)。據(jù)報道，銀屑病遺傳率為 60% ～ 90%，是所有多因素遺傳病中遺傳率最高的疾病之一[13]。免疫系統(tǒng)異常是銀屑病皮損組織的特征性表現(xiàn)之一，也是銀屑病發(fā)病機制研究的主要切入點[14]。目前發(fā)現(xiàn)的參與銀屑病發(fā)病的 T 細(xì)胞亞群主要有 CD4+Th1 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞和 Th22 細(xì)胞等。這些特定亞群的 T 淋巴細(xì)胞遷移至皮膚組織，釋放多種細(xì)胞因子導(dǎo)致免疫功能異常，從而促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展[15]。研究表明，IL-23/Th17/IL-17 軸是銀屑病發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[16]。IL-17 通過刺激抗微生物肽、促炎性細(xì)胞因子及趨化因子的釋放，在宿主對抗外界病原體的固有免疫防御機制中發(fā)揮重要作用[17]。銀屑病或其他局部炎癥患者皮損處 Th17 細(xì)胞分泌的 IL-17A 與表皮角質(zhì)細(xì)胞表面的 IL-17R 結(jié)合后使得角質(zhì)細(xì)胞釋放促炎癥介質(zhì)，招募更多的 Th17 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，從而建立了一個維持銀屑病或其他局部炎癥患者皮損處炎癥反應(yīng)的反饋回路。有研究者認(rèn)為銀屑病患者血清中 IL-17 的濃度與疾病的活動性相關(guān)[14]。因此，IL-17 是一個理想的局部炎癥治療靶點[18]。

2.2 銀屑病關(guān)節(jié)炎

2.2.1 銀屑病關(guān)節(jié)炎概述 銀屑病性關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種與銀屑病相關(guān)的慢性、炎癥性關(guān)節(jié)炎， 患者臨床可表現(xiàn)為寡關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)炎，部分患者可有骶 髂關(guān)節(jié)炎和（或）脊柱炎，附著點炎、指（趾）炎、非對 稱性寡關(guān)節(jié)炎的特征性表現(xiàn)。PsA 的具體表現(xiàn)形式復(fù)雜、多變，且致殘率非常高，嚴(yán)重影響患者的工作能力和生活質(zhì)量[19]。

2.2.2 銀屑病關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué) 世界各國的 PsA 流行病學(xué)研究顯示，PsA 在美國的患病率從 0.06% ～ 0.25% 不等，在土耳其和捷克的患病率約為 0.05%，瑞士的患病率約為 0.21%，在布宜諾斯艾利斯的患病率為 0.07%，在中國患病率為 0.02%；雖然 PsA 在普通人群中發(fā)病率較低，但在銀屑病患者中很常見，患病率為 6% ～ 41% 不等；據(jù)估計，PsA 影響全球多達(dá) 5000 萬人。在診斷為銀屑病后，隨著時間的延長，銀屑病性關(guān)節(jié)炎患病率遞增，據(jù)研究統(tǒng)計，診斷為銀屑病后的 5年、10年和 20年，PsA 發(fā)病率分別為 1.7%、3.1% 和 5.1%[20]。

2.2.3 銀屑病關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療策略 PsA 治療的主要目的是控制炎癥、預(yù)防關(guān)節(jié)損傷和失能。治療方法主要包括非藥物治療、對癥治療和藥物治療。通常而言，腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）優(yōu)于白細(xì)胞介素-17 抑制劑（interleukin-17 inhibitor，IL-17i），IL-17i 優(yōu)于 IL-12/23i，生物制劑單藥治療優(yōu)于聯(lián)合治療[21]。

2.3 強直性脊柱炎

2.3.1 強直性脊柱炎概述 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強直[22]。患者表現(xiàn)為腰背部疼痛、僵直，合并外周關(guān)節(jié)炎、眼葡萄膜炎、炎性腸病等[23]。

2.3.2 強直性脊柱炎的流行病學(xué) AS 流行病學(xué)不同地區(qū)患病率有所不同。研究顯示：AS 在中國的患病率約為 0.3%，在瑞典的患病率為 0.18%，在加拿大的患病率為 0.6%，在墨西哥的患病率約為 0.09%，美國的患病率約為 0.23%，在法國的患病率約為 0.43%。非放射性軸性脊椎骨關(guān)節(jié)炎患者可向 AS 進(jìn)展，估計 5年內(nèi)和 10年內(nèi)進(jìn)展為 AS 的患病率分別為 5.1% 和 19%[24]。該病患病率較高、且致殘率高，是較嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

2.3.3 強直性脊柱炎的發(fā)病原因及發(fā)病機制 AS 的發(fā)病原因及發(fā)病機制尚不十分明確，目前認(rèn)為其病因及病機相關(guān)因素主要包括遺傳、環(huán)境及免疫等。人類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）中的 HLA-B27 基因的表達(dá)與 AS 有高度相關(guān)性，在發(fā)病因素中占主導(dǎo)地位[25]。AS 患者高表達(dá) TNF-α、IL-17 和 IL-23 等細(xì)胞因子，是 AS 發(fā)病機制中重要的細(xì)胞因子[25-26]。

2.3.4 強直性脊柱炎的治療策略 AS 的主要治療手段包括：非藥物治療、藥物治療和手術(shù)治療。2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會 AS 指南采用的策略為：①推薦將非甾體類抗炎藥 NSAIDs 作為 AS 的首選用藥；②對 NSAIDs 無反應(yīng)的AS 患者推薦使用 TNF 抑制劑；③對于已經(jīng)使用 NSAIDs仍病情活動，但又禁忌使用 TNF 抑制劑的 AS 患者推薦使用慢作用抗風(fēng)濕藥柳氮磺吡啶和帕米磷酸鹽；④糖皮質(zhì)激素不推薦全身使用，而對于符合條件的 AS 患者推薦局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[27]。

表2 以 IL-17 為靶點的已上市單克隆抗體藥物

3 IL-17 靶點的單抗類藥物

隨著人們對 IL-17 越來越了解，對其相關(guān)的疾病研究越來越深入，不少藥企開始研究針對 IL-17 的治療藥物。以全球首個獲批的 Secukinumab 為代表的 IL-17 抑制劑開啟了銀屑病等自身免疫疾病治療的新篇章，突破了生物制劑只能作為二線系統(tǒng)性療法的瓶頸。據(jù)了解，目前針對 IL-17A 和（或）IL-17F 的藥物療效顯著，在研的和已上市的產(chǎn)品以單克隆抗體類藥物為主。

3.1 已上市的 IL-17 抑制劑

目前，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)上市的抗 IL-17A 單抗類藥物有 Secukinumab（Cosentyx?）和 Ixekizumab（Taltz?），可用于治療斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎，兩者均于 2019年獲得 NMPA 批準(zhǔn)在中國上市；Netakimab（Efleira?）于 2019年在俄羅斯批準(zhǔn)用于銀屑病。此外，Brodalumab（Siliq?）為 IL-17RA 抑制劑，已于 2017年在美國批準(zhǔn)上市，詳見表 2。

IL-17 抑制劑在進(jìn)入臨床后，顯示了療效好、副作用小等優(yōu)點。以中國上市的兩個 IL-17 抑制劑為例：在 Cosentyx?（Secukinumab）的 III 期臨床 FIXTURE 試驗中， Secukinumab 150 mg、Secukinumab 300 mg 和 Etanercept（依那西普）組治療 12 周后，3 組的 PASI75 分別為 67%、77% 和 44%，均顯著高于安慰劑組 5%。IGA 改善率分別為 51%、63% 和 27%，也均顯著高于安慰劑組 3%。同時，Secukinumab 150 mg 和 300 mg 組 PASI75 指標(biāo)和 IGA 改善率均顯著高于依那西普組。在 Ixekizumab（Taltz?）的 III 期臨床試驗 UNCOVER 的一項研究中，分為 Ixekizumab q2w 組（首劑量 160 mg，隨后 80 mg， 2 周/次）、Ixekizumab q4w 組（首劑量 160 mg，隨后 80 mg，4 周/次）、安慰劑組，依那西普 50 mg/次，2 周/次。治療 12 周后，Ixekizumab 組的 PASI75 和 sPGA 改善率均顯著優(yōu)于依那西普。

Secukinumab 在中國 III 期研究的 52 周數(shù)據(jù)公布顯示，這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，入組中國患者 441 例，評估了 Secukinumab 治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的長期療效和安全性。患者按照 2:1:1 隨機 分組，分別皮下注射 Secukinumab 300 mg（n = 221），Secukinumab 150 mg（n = 110），安慰劑（n = 110）。經(jīng)過 52 周的觀察，Secukinumab 在中國患者中療效持久，在安全性方面也表現(xiàn)良好。

Secukinumab 最常見（＞ 1%）的不良反應(yīng)是鼻炎、腹瀉和上呼吸道感染。Ixekizumab 最常見（≥ 1%）的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、惡心和真菌感染。該類藥物可能增加感染的風(fēng)險，也可能加重克羅恩病，在臨床使用中，還應(yīng)對結(jié)核（TB）感染患者進(jìn)行評估，且在治療過程中應(yīng)避免使用活疫苗[28-29]。

3.2 國內(nèi)外在研的 IL-17 抑制劑

除了已上市的品種外，國內(nèi)外還有多家機構(gòu)投入資源開展針對 IL-17A 和（或）IL-17F 的藥物研發(fā)，例如研發(fā)較快的單抗是 UCB 的 Bimekizumab、AbbVie 的 ABT-122，二者均已開展了臨床 III 期研究，近期已申報上市。據(jù)報道，UCB 之前公布了評估 Bimekizumab 治療中度至重度慢性斑塊型銀屑病成人患者 III 期臨床研究 BE SURE 的陽性結(jié)果。該研究將 Bimekizumab 與 Humira（修美樂，通用名：阿達(dá)木單抗）進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，研究達(dá)到了全部主要和次要終點。Bimekizumab 是一種具有雙重作用機制的分子，可同時中和 IL-17A 和 IL-17F。

同時，隨著我國生物醫(yī)藥技術(shù)的高速發(fā)展，國內(nèi)也有多家有實力的機構(gòu)開展了針對 IL-17A 和（或）IL-17F 的單抗研發(fā)。國內(nèi)目前已有 8 家企業(yè)申報 IND（收集自 NMPA 官方數(shù)據(jù)），見表 3。

表3 我國在研的以 IL-17 為靶點的單克隆抗體藥物

4 展望

目前，雖然臨床上的藥物治療還不能徹底治愈銀屑病等自身免疫疾病，但大部分藥物能抑制臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。針對自身免疫疾病的生物制劑發(fā)現(xiàn)以來，以阿 達(dá)木單抗、依那西普、英夫利西單抗等為代表的 TNF 靶點抑制劑多年占據(jù)著主要市場。隨著人們對自身免疫疾病的 相關(guān)靶點的更深入研究，以 IL-17 為靶標(biāo)的藥物在臨床上表現(xiàn)日益突出，開啟了自身免疫疾病的新時代。Cosentyx 和 Taltz 最初進(jìn)入市場時的售價較高，雖然國內(nèi)價格降低 3000 ～ 4000 元/支，但一年或長期使用的價格對大眾而言仍然有負(fù)擔(dān)。隨著我國在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投入不斷加大，專業(yè)人才培養(yǎng)的不斷加強，國內(nèi)涌現(xiàn)出大批擁有自主知識產(chǎn)權(quán)、自主研發(fā)能力的機構(gòu)，在策略上能夠迅速布局跟進(jìn)新靶點藥物的研發(fā)。相信在不久的將來，由我國自主研發(fā)的 IL-17 靶點的單抗類藥物也會進(jìn)入市場，為廣大患者提供更多經(jīng)濟實惠、療效保障的選擇。