段佳佳，王舉，李書津，郭菲菲，徐發(fā)林

(鄭州大學第三附屬醫(yī)院 新生兒科，河南 鄭州 450002)

新生兒點狀軟骨發(fā)育不良又稱為先天性鈣化性軟骨發(fā)育不良，是以骨骺軟骨的不規(guī)則鈣鹽沉積為病理特征的一類骨發(fā)育異常性疾病。主要臨床表現(xiàn)為身材矮小、面部畸形、四肢短縮，大部分伴有生長發(fā)育遲緩、智力低下，部分患者可有白內(nèi)障、魚鱗病等[1-2]。本病發(fā)病率低，臨床罕見，國內(nèi)外報道極少，因此臨床醫(yī)生往往對本病認識不足，易導致誤診或漏診?；純憾嘁蚝粑腊Y狀就診，面部發(fā)育異常及全身骨骼多發(fā)性斑片狀鈣化影是提示本病的首要診斷線索。詳細詢問病史及體格檢查發(fā)現(xiàn)身材矮小、四肢短粗、心臟雜音、聽力異常及其他表現(xiàn)等可做出臨床診斷。本文對鄭州大學第三附屬醫(yī)院2017年8月收治的1例新生兒軟骨發(fā)育不良患兒的臨床特點進行分析，并復習相關(guān)文獻，希望對提高本病的認識有所幫助。

1 病例資料

患兒，男，出生21 h，以“鼻塞21 h，發(fā)現(xiàn)呼吸困難4 h”為主訴入院，系第2胎第2產(chǎn)，36+5周，因“胎心慢”行剖宮產(chǎn)，出生時體質(zhì)量3 300 g，羊水多，胎盤、臍帶正常。1、5分鐘Apgar評分均為10分。出生后即發(fā)現(xiàn)患兒鼻骨塌陷，出現(xiàn)鼻塞癥狀，給予保暖等對癥處理后鼻塞無明顯緩解，出生后17 h發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)呼吸急促，呼吸困難進行性加重轉(zhuǎn)入鄭州大學第三附屬醫(yī)院。入院查體：反應欠佳，前囟平軟，頭圍33 cm，鼻梁塌陷，眼距稍增寬，扁平臉，耳位較低，頸短(圖1)，高腭弓，胸廓稍飽滿，呼吸急促，吸氣三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，未聞及濕啰音。心率每分鐘142次，律齊，胸骨左緣2～3肋間可聞及Ⅱ級收縮期雜音。身長43 cm，四肢短粗(圖2)，余查體未見明顯異常。其一姐姐3歲，體健。母親3 a前確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，規(guī)范治療至今。孕期四維超聲(孕24周)示：鼻骨低平，額鼻夾角增大，兩鼻孔間距增寬，上牙槽寬平；染色體微陣列未見明顯異常。胎兒心動超聲(孕30周時)示：動脈導管流速增快，右心室稍增大，心包積液。

照片已征得患兒家屬同意。

入院后檢查：血氣分析pH 7.41，PO253 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PCO236 mmHg BE -2.2，SPO291%。胸片示：早產(chǎn)嬰肺，左側(cè)胸廓塌陷，第5、6肋骨形態(tài)欠佳，所見椎體及附件形態(tài)失常，見多發(fā)斑點狀高密度影(圖3)，入院后給予經(jīng)鼻特續(xù)氣道正壓通氣氧療，肺表面活性物質(zhì)360 mg氣管導管內(nèi)注入，患兒呼吸狀況逐漸好轉(zhuǎn)，3 d后改為鼻導管，后停氧。輔助檢查：全脊椎正側(cè)位片示：脊柱生理彎曲存在，未見明顯側(cè)彎，諸椎體、椎弓根形態(tài)異常、骨質(zhì)密度不均，呈斑點狀骨質(zhì)沉積，椎弓根間距變窄；側(cè)位片顯示椎板形態(tài)及密度尚可，雙側(cè)肋骨計數(shù)12對，肋骨骨密度及形態(tài)尚可，提示：椎體軟骨性成骨障礙，考慮遺傳代謝性骨病(圖4)。四肢長骨平片示：四肢長骨骨皮質(zhì)變薄，牙腔密度稍增高，左側(cè)股骨中分局部骨皮質(zhì)連續(xù)性欠佳，雙足諸骨密度減低，呈多發(fā)顆粒樣骨質(zhì)改變，提示四肢及雙足諸骨質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，首先考慮系統(tǒng)性骨病，左股骨骨折待排(圖5)。心臟超聲示：房間隔缺損(2.5 mm)，動脈導管未閉。肝膽胰脾及泌尿系超聲未見異常。耳聲發(fā)射雙耳均通過，眼科會診未見明顯異常。染色體核型分析未見異常?；驒z測提示點狀軟骨發(fā)育不良，考慮CDPX1型。

入院后根據(jù)患兒X線檢查及特殊面容，診斷為：(1)新生兒點狀軟骨發(fā)育不良(CDPX1型)；(2)新生兒呼吸窘迫綜合征；(3)早產(chǎn)兒?；純褐委?周后停氧可耐受，奶量每次25 mL，每2 h可按時完成，與患兒家屬溝通后家屬放棄治療，要求出院。出院后隨訪至今，患兒生長發(fā)育遲緩，易患呼吸道感染。

圖3 患兒脊柱正位片 圖4 患兒脊柱側(cè)位片

圖5 患兒四肢長骨正位片

2 討論

點狀軟骨發(fā)育不良首次報道見于1914年，臨床較為罕見[3]。本病根據(jù)遺傳方式及臨床表現(xiàn)可分為5型：常染色體顯性遺傳型(非肢根型或conradi-hunermann病)、常染色體隱性遺傳型(肢根型，rhizomelic chondrodysplasia punctata，RCDP)、X連鎖隱性遺傳型(CDPX1型)、X連鎖顯性遺傳型(CDPX2型或conradi-hunermann-Happle型)以及Sheffield型。各型發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)差異較大，目前尚不十分清楚，其主要鑒別依賴于基因檢測。非肢根型目前發(fā)病機制尚不清楚，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，多無皮膚病變及眼部異常[2]。肢根型是目前了解最多的類型，主要是由于PEX7基因突變所致的過氧化物酶體代謝缺陷，導致過氧化物酶體靶序列2介導的過氧化物酶體基質(zhì)轉(zhuǎn)運異常，盡管該類型患兒的過氧化物酶體中存在過氧氫酶，但其過氧化物酶體結(jié)構(gòu)存在異常[4]。該型主要臨床表現(xiàn)為外觀異常、身材矮小、生長遲緩、智力障礙，常合并眼部病變和先天性心臟病等，是最嚴重的一種類型。CDPX1系X連鎖隱形遺傳，主要是位于Xp22.3上編碼芳香基硫酸酯酶E的基因突變導致 ARSE 活性改變所引起[5]。該型患兒常有鼻腔發(fā)育畸形，特殊面容，呼吸困難，遠端指指短縮，可合并氣管支氣管狹窄，合并先天性心臟病及眼部疾病較少[6]。CDPX1也可能與維生素K依賴的芳基硫酸酯酶E缺陷引起[7]，此型易與Keute綜合征混淆，也可見于患有自身免疫性疾病母親的患兒[8-10]。CDPX2型為X連鎖顯性遺傳，是由于EBP基因缺失突變導致，臨床表現(xiàn)為非對稱性肢體縮短，伴有皮膚損害，常在嬰兒期死亡[11]。Sheffied型目前研究較少，其遺傳方式及發(fā)病機制尚不明確，需進一步研究。

點狀軟骨發(fā)育不良的臨床表現(xiàn)主要包括[1,4]：(1)特殊面容，扁平臉、眼距增寬、鼻梁塌陷、腭裂、短頸；(2)四肢畸形，短肢、多指、并指、身材矮小、四肢短粗、關(guān)節(jié)攣縮或脫位；(3)皮膚病變，毛發(fā)脫落、魚鱗狀角化癥；(4)眼部異常，斜視，眼球震顫、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮或發(fā)育不良。典型X線表現(xiàn)為在長骨、椎骨、肩胛骨處出現(xiàn)骨化異常，骨質(zhì)密度不均，骨骺端斑點狀鈣化等，部分患兒關(guān)節(jié)軟組織處也可見斑點狀鈣化影。同時該病可能合并各種先天性心臟病，如室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉或其他先天畸形。部分患兒可合并不同程度的聽力損傷。本例患兒孕期四維超聲(孕24周)即發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨低平，額鼻夾角增大，兩鼻孔間距增寬，上牙槽寬平。出生后體格檢查發(fā)現(xiàn)患兒面容特殊，鼻梁塌陷，眼距增寬，扁平臉，耳位較低，頸短，高腭弓，胸廓稍飽滿，四肢短粗，呼吸急促，吸氣三凹征陽性，胸骨左緣2～3肋間可聞及Ⅱ級收縮期雜音。心臟超聲提示該患兒存在先天性心臟病(房間隔缺損、動脈導管未閉)。同時X線檢查發(fā)現(xiàn)該患兒脊椎及四肢長骨骨化不全，可見多發(fā)斑點狀鈣化影，這些體格檢查及輔助檢查符合該病的特征性表現(xiàn)。但本例患兒并未發(fā)現(xiàn)存在嚴重的聽力損傷及眼底病變，遠期仍需進一步隨訪。

本例患兒全身X線檢查發(fā)現(xiàn)患兒脊椎及四肢長骨骨化不全，可見多發(fā)斑點狀鈣化影，結(jié)合患兒身材矮小、特殊面容，孕期染色體微陣列檢查未見明顯異常，生后染色體核型分析未見異常，行基因檢測提示點狀軟骨發(fā)育不良，考慮CDPX1型?；純褐委?周后停氧可耐受，呼吸平穩(wěn)，奶量每次25 mL，每2 h 1次可按時完成，患兒病情好轉(zhuǎn)后出院。本例患兒母親系系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，長期口服小劑量激素規(guī)范治療，通常在孕期選用潑尼松甲強龍來治療，該藥物可被胎盤代謝，且在母體藥物劑量小于20 mg時，僅10%進入胎兒循環(huán)，而長期應用糖皮質(zhì)激素會導致骨發(fā)生及骨丟失，從而影響骨的形成。故該例患兒的發(fā)病是否與其母親系系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，長期服用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，從而影響了骨的形成，查閱多方面相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠主要是增加了母親患其他疾病的風險，如高血壓、糖尿病、子癇等，對胎兒的主要影響是流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限等不良事件[12-14]，而類似于該患兒(全身多部位的點狀軟骨發(fā)育不良)的疾病表現(xiàn)國外鮮有報道，目前國內(nèi)尚未見相關(guān)文獻報道。

點狀軟骨發(fā)育不良會累及多臟器損害，目前無特效治療方法，以對癥治療為主。根據(jù)不同臨床特點，建議行基因檢測以明確分型，不同分型，預后不同。各型差異較大，大多數(shù)患兒可以長期存活，但成年后往往身材矮小。其中肢根型預后最差，常伴有嚴重的智力低下，多數(shù)此型患兒最終因呼吸衰竭于嬰兒期死亡。

由于新生兒點狀軟骨發(fā)育不良臨床罕見，因?qū)Ρ静∪狈φJ識，往往導致誤診或漏診?；純憾嘁蚝粑腊Y狀就診，面部發(fā)育異常及全身骨骼多發(fā)性斑片狀鈣化影是提示本病的首要診斷線索。詳細詢問病史及體格檢查發(fā)現(xiàn)身材矮小、四肢短粗、心臟雜音、聽力異常及其他表現(xiàn)等可做出臨床診斷。