劉展展 韓利杰 陳露

摘 要：近年來，生活節(jié)奏日益加快，心源性猝死發(fā)生的比例逐漸升高，人類面臨重要挑戰(zhàn)，這其中法醫(yī)病理學工作具有重要意義。主動脈夾層是具有起病急驟、進展迅速、病史不詳和死亡率高等特征的一類心源性猝死，易引起家屬的質(zhì)疑及醫(yī)患糾紛。目前主動脈夾層發(fā)生的分子病理學機制尚未完全闡明，CD31作為血管內(nèi)皮細胞的一種特異性標記物，存在于血管內(nèi)皮細胞及緊密連接處，對血管的生成和維持血管內(nèi)膜結構穩(wěn)定性起著重要作用。本文綜述CD31分子在主動脈夾層形成中的可能作用及潛在影響，為后續(xù)探討主動脈夾層發(fā)生的分子病理學機制提供參考和借鑒。

關鍵詞：法醫(yī)病理學;主動脈夾層;PECAM-1/CD31;心源性猝死

中圖分類號：R654.4? 文獻標識碼：A? 文章編號：1673-260X（2020）10-0049-05

1 研究背景

主動脈夾層（Aortic dissection，AD）又稱主動脈夾層動脈瘤，是指主動脈內(nèi)膜撕裂后，腔內(nèi)的血液通過內(nèi)膜破口進入動脈壁中層形成夾層血腫，并沿血管長軸方向擴展，形成動脈真、假腔病理改變的嚴重主動脈疾病[1]。雖然主動脈夾層發(fā)率病占心源性猝死的比例較低，但其具有突發(fā)、起病急驟、進展迅速、不可預測和死亡率高等特征，是主動脈疾病中最兇險的急癥。據(jù)歐洲心臟學會統(tǒng)計，主動脈瘤和主動脈夾層年發(fā)病率為5/10-10/10萬，全球病死率約2.78/10萬[2]。美國心臟協(xié)會2006年報道本病年發(fā)病率為25/100-30/100萬[3]，中國流行病學數(shù)據(jù)顯示主動脈夾層的年發(fā)病率約為2.8/10萬[4]。美國每年至少新發(fā)現(xiàn)主動脈夾層3000例，而我國由于人口基數(shù)大，主動脈夾層發(fā)病人數(shù)較歐美國家高，且仍呈上升趨勢[5，6]。因主動脈夾層破裂前常無明顯的癥狀和體征，病史不詳，抑或部分患者癥狀不典型而迅速發(fā)生死亡，往往引起家屬的質(zhì)疑，且容易造成醫(yī)患糾紛，因此成為法醫(yī)病理學工作的重要內(nèi)容，這也從側面反應出主動脈夾層的防治工作仍薄弱。綜上，闡明主動脈夾層發(fā)生的分子病理學機制具有重要的法醫(yī)學意義，對預防和診治主動脈夾層亦具有重要意義。

2 主動脈夾層

2.1 主動脈夾層的臨床表現(xiàn)

主動脈夾層的臨床特點為急性起病且進展快，突發(fā)劇烈疼痛、血壓升高、心臟以及其他臟器或肢體缺血癥狀等，主動脈夾層動脈瘤破裂可造成急性心臟壓塞，胸腹腔積血，縱隔和腹膜后血腫。

2.2 主動脈夾層的病理分型

（1）根據(jù)夾層起源和主動脈受累部位，可將主動脈夾層按DeBakey系統(tǒng)分為三型：

I型：夾層起源于升主動脈，擴展超過主動脈弓到降主動脈，甚至腹主動脈，此型最多見。

II型：夾層起源并局限于升主動脈。

III型：病變起源于降主動脈左鎖骨下動脈開口遠端，并向遠端擴展可直至腹主動脈（IIIa，僅累及胸降主動脈;IIIb，累及胸、腹主動脈）。

（2）Stanford分型將主動脈夾層動脈瘤分為A、B兩型：

A型：無論夾層起源于哪一部位，只要累及升主動脈者稱為A型（即為DeBakey I型和DeBakey II型）。

B型：夾層起源于胸降主動脈且未累及升主動脈者稱為B型（即為DeBakey III型）。

（3）根據(jù)主動脈夾層發(fā)病時間分為急性期、亞急性期、慢性期，發(fā)病時間少于14天為急性期，大于15天少于90天為亞急性期，大于90天為慢性期。

2.3 主動脈夾層的病因、病理和發(fā)病機制

主動脈夾層的病因包括兩大類：其一為自身因素所致的主動脈夾層，常見于伴有結締組織異常的遺傳性心血管病，是導致原發(fā)性主動脈夾層的關鍵，包括Marfan綜合征、Ehlers-Danlos綜合征等[7，8]，另外，筆者報道的纖維肌性發(fā)育不良也是引起動脈夾層的先天性因素之一[9]。高血壓是繼發(fā)主動脈夾層最重要的危險因素，65-75%的主動脈夾層病人合并高血壓[10]，且多數(shù)病人的血壓控制欠佳。此外動脈粥樣硬化也是主動脈夾層的重要危險因素[11];部分非典型夾層系動脈滋養(yǎng)血管破裂產(chǎn)生血腫后所致[12，13]。其次，各類損傷所導致的主動脈夾層是不可忽視的原因，如交通損傷所致的外傷性主動脈夾層[14]，醫(yī)源性損傷也可導致本病的發(fā)生[15]，因本文側重對非外傷性主動脈夾層的發(fā)生機制進行綜述，在此不討論外傷因素引起的主動脈夾層。

主動脈夾層的主要病理變化表現(xiàn)為中膜囊性退行性變，但主動脈夾層發(fā)生的具體分子病理學機制尚未完全闡明[16]：血管平滑肌細胞（VSMC）是血管中膜重要的細胞成分，Lacolley[17]等人發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細胞表型轉化對主動脈夾層的形成和發(fā)展有著重要作用;Leeper[18]等發(fā)現(xiàn)miRNA-26a通過改變TGF-β信號通路，抑制血管平滑肌分化和凋亡，同時TGF-β可以通過PI3K-AKT-ID2信號通路促進中膜VSMC細胞由收縮型轉化為合成型，導致血管中膜彈性及收縮能力降低，血管壁變脆，進而形成主動脈夾層。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）參與降解細胞外基質(zhì)，使主動脈中膜彈性降低，從而促進主動脈夾層的形成，Wilson[19]等在主動脈夾層破裂口處檢測到MMP-8和MMP-9的表達增高;國內(nèi)羅寶英[20]等研究發(fā)現(xiàn)C/EBPβ可能通過調(diào)控血管平滑肌細胞凋亡、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2、MMP9的表達和促進炎癥因子的產(chǎn)生從而對主動脈瘤和主動脈夾層的發(fā)生起到一定作用。炎癥因子在主動脈夾層發(fā)生發(fā)展中起到一定作用：炎癥因子TNF、IL-1可以激活NF-kB信號通路，通過IKBKA/IKBKB介導的IKppa B-α磷酸化，導致其降解，從而分解p50/p65，使NF-kB二聚體進入細胞核，激活靶基因轉錄，促進炎癥反應和IL-1、TNF-α的產(chǎn)生，IL-1、TNF-α都可激活MAPK通路與NF-kB信號通路，導致MMP表達上升[21]。miRNA可以通過改變細胞功能，誘導內(nèi)皮細胞凋亡，對血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，Dong[22]等人研究發(fā)現(xiàn)血漿miR-15a和miR-23a是診斷急性主動脈夾層新的潛在生物標記物，這為主動脈夾層的分子病理學診斷提供重要參考。

3 CD31與主動脈夾層

目前主動脈夾層發(fā)病機制的研究集中在中膜的病變上，而內(nèi)膜是動脈管壁的最內(nèi)層，由內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮下層組成，內(nèi)皮細胞在維持血管穩(wěn)態(tài)中起著重要的生理作用，但內(nèi)皮細胞與細胞之間并不是嚴密無縫的，相鄰內(nèi)皮細胞間有緊密連接和縫隙連接及10-20nm的間隙。內(nèi)膜直接感受著血管壓力的變化。但無論是伴有高血壓和/或動脈粥樣硬化等危險因素的夾層形成，還是遺傳性或代謝性因素導致的中膜囊性退行性變者，內(nèi)膜的破裂才是導致夾層形成的使動因素，因此，這就提示血管內(nèi)膜結構穩(wěn)定性的異常在主動脈夾層形成中具有重要作用。血小板-內(nèi)皮細胞粘附分子-1（Platelet endothelial cell adhesion molecule-1， CD31/PECAM-1，以下簡稱CD31）是免疫球蛋白超家族中的一種跨膜糖蛋白，最早是在20世紀80年代中期被發(fā)現(xiàn)并報道[23]，1990年其結構首次被明確[24]，它高度表達于內(nèi)皮細胞與細胞之間的連接處，并在血管內(nèi)皮的生成、內(nèi)皮細胞間隙的形成和穩(wěn)定性的維持等方面發(fā)揮重要作用[25]。

3.1 CD31的結構特征

CD31的分子量為130 kDa，其中約40%是碳水化合物[26]。研究表明[27，28]：CD31由六個胞外免疫球蛋白樣結構域，一個短的跨膜區(qū)和富含磷酸化的絲氨酸和酪氨酸的胞質(zhì)結構域組成。574個氨基酸構成的細胞外結構域由6個同源結構域組成，每個同源結構域約有100個氨基酸，細胞外結構域是肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負責與配體的識別。細胞質(zhì)結構域由八個獨立的外顯子組成，細胞質(zhì)結構域含有兩個共有序列，分別形成兩個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），ITIM是SH2含酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）停泊的特異位點，SHP-2是CD31多種生理學功能的基礎。CD31由一75kb基因編碼，該基因位于17號染色體長臂的末端[29]。

3.2 CD31的組織分布

CD31通常位于血管內(nèi)皮細胞和細胞間緊密連接處、血小板、單核細胞等細胞表面（圖1），除少數(shù)例外，成纖維細胞、上皮、肌肉或其他非血管細胞中不表達[27，30]。在動脈節(jié)段，CD31集中在細胞間內(nèi)皮邊界，與連接分子共同聚集[31]。在一些腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了CD31的表達，如Kaposi肉瘤與Kaposi肉瘤皰疹病毒感染相關的血管病變中，CD31可作為診斷的內(nèi)皮標志物[32]。

3.3 CD31的功能

CD31作用范圍廣泛，大量研究表明CD31在炎癥反應、免疫反應和血管生成過程中對白細胞跨過內(nèi)皮細胞起著至關重要的作用，并參與內(nèi)皮細胞的遷移、細胞連接的發(fā)育及穩(wěn)態(tài)、毛細血管的形成和細胞與細胞外基質(zhì)相互作用的成熟[25，33]。此外，CD31在信號傳導、細胞凋亡、腫瘤等疾病中也具有重要意義。因本文主要綜述CD31與主動脈夾層形成之間的潛在作用，以下對CD31與血管屏障之間關系進行重點闡述。

CD31作為血管內(nèi)皮細胞的一種特異性標記物，參與維持血管內(nèi)皮細胞結構完整性：Sheibani[34]等發(fā)現(xiàn)抗CD31抗體可以抑制生長在基質(zhì)膠上的內(nèi)皮細胞形成管狀結構的能力，從而可能參與細胞遷移和血管生成。Gao[35]等觀察到CD31缺失的小鼠腫瘤血管生成受損。Biswas[36]等發(fā)現(xiàn)CD31對于組胺屏障破壞后的血管完整性的恢復很重要。CD31介導的信號傳導通常是由702位絲氨酸的磷酸化引發(fā)，然后與質(zhì)膜結合釋放ITIM的686位酪氨酸，進而磷酸化Src蛋白激酶家族Lyn，CD31與Lyn共同結合發(fā)生酪氨酸磷酸化，與SHP-2結合成復合物，啟動Ras信號通路，磷酸化ERK，從而抑制血小板聚集[37]。當內(nèi)皮細胞CD31表達被抑制時，低剪應力下血小板與內(nèi)皮細胞的粘附性顯著降低[38]。Xu[39]發(fā)現(xiàn)在層流條件下，CD31作用于GAB1的上游，促進GAB1/Akt/eNOS的磷酸化和活化，從而對GAB1酪氨酸磷酸化和內(nèi)皮細胞eNOS信號傳導中起作用。這些研究表明CD31對于血管生成和維持血管穩(wěn)定等方面起著重要作用。

血管屏障對維持血管穩(wěn)定性具有重要作用，血管屏障功能障礙可導致血管損傷和血管病變：Vandenbroucke[40]等發(fā)現(xiàn)血管屏障功能的破壞和血管完整性恢復能力的喪失可能會導致動脈粥樣硬化等慢性血管疾病。Chistiakov[41]發(fā)現(xiàn)CD31在受動脈粥樣硬化影響的血管中功能受損，該事件導致嗜中性粒細胞和其他白細胞與內(nèi)皮細胞的粘附增加，血管完整性降低以及白細胞向內(nèi)膜中層的遷移率增加。Komarova[42]發(fā)現(xiàn)在正常情況下，通過增強相鄰細胞間的黏附和加強細胞外基質(zhì)組分間的相互作用，可以恢復屏障功能和內(nèi)皮細胞連接。Carrithers[43]等發(fā)現(xiàn)敲除CD31基因的小鼠血管通透性明顯增加，從而得出CD31對血管內(nèi)皮穩(wěn)定性的維持有著重要作用。Wimmer[44]研究表明CD31在調(diào)節(jié)血腦屏障通透性中起著重要作用。最近Caligiuri[45]等發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞CD31可以指導細胞遷移的方向，而內(nèi)皮細胞CD31ITIM磷酸化的反式親和性結合可以激活細胞遷移所需的Gα/鞘氨醇-1磷酸酶/RhoGTP信號，使血管愈合。此外，CD31分子的多態(tài)性位點可能與疾病的發(fā)生發(fā)展相關，如Leu125和Ser563這兩個多態(tài)性位點的等位基因可能會大大提高患動脈粥樣硬化的可能性[46]。CD31促進巨噬細胞的M1到M2表型轉換，有利于夾層動脈瘤的愈合[47]。

以上研究表明，CD31在血管內(nèi)皮遷移、縫隙形成和維持血管穩(wěn)定性等方面發(fā)揮重要作用，而CD31分子表達的異常在主動脈夾層形成中的作用尚不知曉，其功能或表達的異常是否就是主動脈夾層形成的關鍵因素值得進一步研究。

4 結論與展望

主動脈夾層在法醫(yī)病理日常檢驗工作中較為常見，目前流行病學研究表明主動脈夾層死亡人數(shù)因超過報道的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，其中重要的原因之一就是很多死者并未來得及去醫(yī)院救治，就已經(jīng)發(fā)生死亡，而這已經(jīng)成為法醫(yī)病理檢驗工作的中常見的重要內(nèi)容的原因，特別是對于難以調(diào)查或家屬刻意隱瞞死者真實病史，但家屬又質(zhì)疑死亡原因并懷疑醫(yī)院救治不力的案例。本文從法醫(yī)病理學的視角，綜述了不同類型的主動脈夾層發(fā)生的原因和影響因素，以及CD31在血管內(nèi)皮細胞形成和維持內(nèi)皮細胞結構穩(wěn)定性等方面的工作進展，推測CD31分子在主動脈夾層形成中的可能作用及潛在影響，以期為主動脈夾層形成過程中的分子病理學機制提供研究思路，為先天性因素所致的主動脈夾層的分子診斷提供參考和借鑒。

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