李海鳳?林維真?周璐?張娜娜

【摘要】目的 探討子宮頸浸潤(rùn)性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌（ISMC）的臨床病理學(xué)特點(diǎn)。方法 回顧性分析1例子宮頸ISMC患者的臨床病理特征，分析子宮頸ISMC的細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)特征及免疫組織化學(xué)染色（免疫組化）表達(dá)特點(diǎn)。以“浸潤(rùn)性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌”“復(fù)層產(chǎn)黏液上皮內(nèi)病變”“子宮頸腫瘤”及“病理診斷”為檢索詞（包括中英文），對(duì)2020年3月前發(fā)表在PubMed、中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，收集并分析其臨床病理特征。結(jié)果 該例女性患者50歲，因陰道排液、出血就診，盆腔MRI示子宮頸局部腫物考慮子宮頸癌，子宮頸液基細(xì)胞學(xué)提示為高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL），人乳頭瘤病毒（HPV）高危型18型陽(yáng)性。病理活組織檢查腫瘤呈乳頭狀增生并局部呈實(shí)性巢片狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞有異型性，核分裂像易見(jiàn)，胞漿透亮，可見(jiàn)黏液空泡。免疫組織化學(xué)染色示細(xì)胞角蛋白7（CK7）及P16彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CK5/6、胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白3（IMP3）部分陽(yáng)性，P40、P63陰性，Ki67約90%陽(yáng)性，黏液染色（阿爾新藍(lán)染色）陽(yáng)性，病理診斷為子宮頸ISMC。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)22例，多數(shù)病例中出現(xiàn)陰道流液、出血等癥狀，發(fā)病年齡29 ～ 66歲、中位年齡48歲，隨訪1.5 ～ 126個(gè)月，其中5例因疾病進(jìn)展死亡，4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。結(jié)論 ISMC是組織學(xué)形態(tài)類似于復(fù)層產(chǎn)黏液上皮內(nèi)病變的浸潤(rùn)性癌，子宮頸ISMC非常罕見(jiàn)，正確識(shí)別及診斷子宮頸ISMC對(duì)臨床及時(shí)治療具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】子宮頸腫瘤;浸潤(rùn)性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌;復(fù)層產(chǎn)黏液上皮內(nèi)病變;病理診斷

Clinicopathological analysis of invasive stratified mucin-producing carcinoma of cervix Li Haifeng， Lin Weizhen， Zhou Lu， Zhang Nana. Department of Pathology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhang Nana， E-mail： zhang791212@ 126. com

【Abstract】Objective To analyze the clinicopathological characteristics of invasive stratified mucin-producing carcinoma （ISMC） of cervix. Methods The clinicopathological features of 1 case of ISMC were retrospectively analyzed. The cytological， histological and immunohistochemical staining characteristics were analyzed. Literature review related to ISMC was performed from PubMed， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， SinoMed before March 2020 by using the searching words of “invasive stratified mucin-producing carcinoma”， “stratified mucin-producing intraepithelial lesion”， “cervical tumors” and “pathological diagnosis”. The clinicopathological characteristics were collected and analyzed. Results A 50-year-old female patient was admitted to our hospital for her symptoms of vaginal discharge and bleeding. Pelvic magnetic resonance imaging （MRI） showed a local cervical mass， which was suspected as cervical carcinoma. Cervical fluid-based cytology （TCT） suggested a diagnosis of high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） and human papilloma virus DNA testing revealed HPV18（+）. Pathological biopsy demonstrated the tumor was in a papillary and partially solid infiltrating growth pattern. The tumor cells had cellular atypia with visible mitosis， translucent in cytoplasm or a lot of mucus in vacuoles. Immunohistochemically， the tumor cells were diffusely positive for CK7 and P16， partially positive for CK5/6 and IMP3， but negative for P40 and P63. Ki67 index was approximately 90% positive. The mucus staining （Alcian blue） was positive in cytoplasm. The histological diagnosis of ISMC was finally confirmed. A total of 22 cases of ISMC were retrieved in the previous literature. A majority of them presented with vaginal discharge or bleeding. The age of onset was ranged from 29 to 66 years old with a median age of 48 years old. The follow-up endured from 1.5 to 126 months. Five cases died of disease progression and 4 cases developed recurrence or metastasis. Conclusions ISMC is an invasive tumor with a SMILE-like histological morphology， which has been extremely rarely encountered in clinical practice. Accurate diagnosis is of significance for timely treatment of ISMC of the cervix.

【Key words】Cervical tumor;Invasive stratified mucin-producing carcinoma;

Stratified mucin-producingintraepithelial lesion;Pathological diagnosis

子宮頸復(fù)層產(chǎn)黏液上皮內(nèi)病變（SMILE）被認(rèn)為是起源于子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)儲(chǔ)備細(xì)胞的罕見(jiàn)病變，在2000年由Park等[1]首次提出。WHO（2014年）女性生殖器官腫瘤組織學(xué)分類及相關(guān)研究進(jìn)展中，SMILE被認(rèn)為是原位腺癌的一種新亞型[2-3]。SMILE相對(duì)于HSIL和原位腺癌發(fā)病率低，在形態(tài)學(xué)上均有重疊，有發(fā)展成為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)。2016年Lastra等[4]和Onishi等[5]2個(gè)團(tuán)隊(duì)均報(bào)道了形態(tài)學(xué)類似于SMILE的浸潤(rùn)性腫瘤，命名為浸潤(rùn)性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌（ISMC） ，并提出SMILE可能是ISMC的前期病變。本文回顧性分析近年我院收治的1例子宮頸ISMC患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)ISMC的臨床病理學(xué)特征，期望提高臨床及病理醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。

對(duì)象與方法

一、1例子宮頸ISMC患者臨床資料的收集

收集1例我科于2019年5月診斷子宮頸ISMC患者的臨床資料，分析其臨床病史及病理診斷資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“浸潤(rùn)性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌”“復(fù)層產(chǎn)黏液上皮內(nèi)病變”“宮頸腫瘤”及“病理診斷”，“invasive stratified mucin-producing carcinoma”“stratified mucin-producing intraepithelial lesion”“cervical tumors”“pathological diagnosis”為檢索詞，對(duì)2020年3月前發(fā)表在外文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，收集并分析其臨床病理特征。

結(jié)果

一、 1例子宮頸ISMC病歷資料

1. 病史、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

患者女，50歲。因陰道流液2年、陰道流血1 d于2019年5月來(lái)我院住院治療。該患者2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陰道排液，淋漓不盡，量逐漸增多，持續(xù)至今，1 d前出現(xiàn)陰道流血，色鮮紅，量如月經(jīng)，遂至我院進(jìn)一步診治。入院時(shí)體溫36.4℃，脈搏83次/分，呼吸20次/分，血壓137/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。婦科?？茩z查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，可見(jiàn)少量血性分泌物，子宮頸可見(jiàn)菜花樣贅生物，大小約4 cm×5 cm，觸之易出血，宮旁組織有浸潤(rùn)，雙附件無(wú)明顯異常。入院時(shí)血常規(guī)示血紅蛋白108 g/L，白細(xì)胞5.80×109/L，紅細(xì)胞5.17×1012/L，紅細(xì)胞壓積 0.347，平均紅細(xì)胞體積67.1 fl，平均血紅蛋白量20.90 pg，平均血紅蛋白 311 g/L，血小板437×109/L，中性粒細(xì)胞0.675，淋巴細(xì)胞0.253，癌抗原125（CA125）218.5 kU/L，癌胚抗原112.5 μg/L，鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）4.400 μg/L，子宮頸拭子人乳頭瘤病毒（HPV）核酸分型檢測(cè)（雜交捕獲法）示HPV高危型18型（HPV18）陽(yáng)性。盆腔MRI平掃+增強(qiáng)掃描：子宮頸局部見(jiàn)一大小約4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm菜花樣腫物，考慮為子宮頸癌（ⅡB期），累及陰道前壁上份、宮旁脂肪;雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2. 病理學(xué)檢查

2.1 子宮頸液基細(xì)胞學(xué)（TCT）

低倍（100倍）視野細(xì)胞數(shù)量尚豐富，細(xì)胞呈散在或小片狀分布，高倍（400倍）視野呈簇狀、片狀聚集、蜂窩狀或擁擠重疊排列，部分似有腺管樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核有異型性，核染色質(zhì)粗糙，可見(jiàn)小核仁，細(xì)胞群內(nèi)及單個(gè)細(xì)胞胞漿內(nèi)有黏液感，偶見(jiàn)大的黏液空泡出現(xiàn)，背景有明顯的出血或腫瘤性特征，見(jiàn)圖1A ～ C。

2.2 病理活組織檢查（活檢）結(jié)果

大體送檢為1.5 cm×1.0 cm×0.3 cm的灰黃色碎組織一堆，部分表面呈乳頭狀，質(zhì)軟。HE染色制片光學(xué)顯微鏡下觀察，顯示部分區(qū)域復(fù)層上皮細(xì)胞呈乳頭狀增生，灶性呈實(shí)性片狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局灶區(qū)域可見(jiàn)小腺管樣排列趨勢(shì)，細(xì)胞有異型性，核分裂像易見(jiàn)，細(xì)胞胞漿豐富、淡染，可見(jiàn)黏液空泡，較多中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1D ～ F）。免疫組化示細(xì)胞角蛋白7（CK7）及P16彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CK5/6、胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白3（IMP3）部分陽(yáng)性，P40、P63陰性，細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki67）約90%陽(yáng)性，黏液染色（阿爾新藍(lán)染色）陽(yáng)性（圖2A ～ F）。結(jié)合活檢組織、免疫組化及特殊染色結(jié)果，最終病理診斷為ISMC。

3. 隨 訪

患者在病理活檢確診后，臨床未進(jìn)一步手術(shù)，采取放射治療和化學(xué)治療（放化療）結(jié)合。2020年3月盆腔MRI平掃+增強(qiáng)掃描顯示，放化療后病灶較前明顯縮小。截至撰稿日共隨訪10個(gè)月，暫未見(jiàn)確切疾病進(jìn)展證據(jù)。

二、子宮頸ISMC相關(guān)文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索結(jié)果見(jiàn)表1，共檢索到22例，59%（13/22）的病例見(jiàn)陰道流液、出血等癥狀，患者發(fā)病年齡29 ～ 66歲、中位年齡48歲，臨床以手術(shù)與放化療結(jié)合等綜合治療方式為主。22例隨訪1.5 ～ 126個(gè)月，其中5例因疾病進(jìn)展死亡，4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

討論

子宮頸ISMC目前被認(rèn)為是起源于子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)儲(chǔ)備細(xì)胞的罕見(jiàn)病變，是形態(tài)學(xué)類似于SMILE的侵襲性癌，目前尚未從WHO（2014年）女性生殖器官腫瘤組織學(xué)分類中獨(dú)立出來(lái)[2]。2016年Lastra等[4]首次報(bào)道了8例ISMC，同年Onishi等[5]報(bào)道了3例，2017年國(guó)內(nèi)首次由于麗麗等[6]報(bào)道1例，隨后2019年趙連花等[7]報(bào)道1例、Horn等[8]報(bào)道5例及Lei[9]報(bào)道3例，2020年張冬梅等[10]報(bào)道1例。本文報(bào)道1例在我院診斷的子宮頸ISMC，并首次探討ISMC的子宮頸TCT特點(diǎn)，同時(shí)總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的ISMC的臨床病理特征及臨床治療與預(yù)后。

在臨床上，子宮頸ISMC發(fā)病率低，目前報(bào)道的22例中，患者發(fā)病年齡29 ～ 66歲、中位年齡48歲。多數(shù)病例表現(xiàn)為陰道流液、流血，且有少數(shù)病例與高危型HPV的感染密切相關(guān)[6-11]。本例HPV18（+），與之前的報(bào)道一致，但由于病例少，其更深入的致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究和探討。在治療上，臨床處理過(guò)程尚未完全統(tǒng)一，但主要以手術(shù)及輔助放化療的綜合治療方式。雖然本例隨訪10個(gè)月，放化療后盆腔MRI平掃+增強(qiáng)檢查顯示病灶較前明顯縮小，目前尚未見(jiàn)確切疾病進(jìn)展證據(jù)。但在文獻(xiàn)報(bào)道的隨訪中，有5例因疾病進(jìn)展死亡，4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（如肺轉(zhuǎn)移、輸尿管轉(zhuǎn)移）;另有1例臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展的腹水、可疑腺癌就診，該例起病急促、兇險(xiǎn)，且預(yù)后較差，患者在短期內(nèi)死亡[4， 6， 8]。上述均表明子宮頸ISMC具有侵襲進(jìn)展的生物學(xué)行為，因此，正確識(shí)別及診斷子宮頸ISMC對(duì)臨床及時(shí)治療具有重要意義。

ISMC臨床罕見(jiàn)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不多，因缺乏認(rèn)識(shí)，單純細(xì)胞學(xué)診斷具有一定困難。目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道ISMC的細(xì)胞學(xué)特征，但細(xì)胞學(xué)上往往能發(fā)現(xiàn)異常的細(xì)胞形態(tài)，首診時(shí)多數(shù)細(xì)胞學(xué)往往報(bào)告為意義不明的非典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）、非典型腺細(xì)胞（AGC）、非典型鱗狀上皮細(xì)胞、不除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（ASC-H）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、原位腺癌等，本例細(xì)胞學(xué)首診時(shí)報(bào)告為HSIL。ISMC的前驅(qū)病變SMILE在細(xì)胞學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞輕度擁擠，核增大，著色深，核仁不明顯，細(xì)胞簇邊緣相對(duì)光滑，容易漏診[12-13]。本例在活檢診斷為ISMC后，回顧性對(duì)比子宮頸TCT和組織活檢中的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞學(xué)上仔細(xì)尋找，可以找到一定的診斷線索。本例報(bào)道的ISMC在細(xì)胞學(xué)上呈簇狀、片狀聚集、蜂窩狀或擁擠重疊排列，部分細(xì)胞似形成腺管樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞有異型性，核染色質(zhì)粗糙，核膜不規(guī)則，可見(jiàn)小核仁，細(xì)胞群內(nèi)及單個(gè)細(xì)胞胞漿內(nèi)有黏液感，偶見(jiàn)大的黏液空泡，背景有明顯的出血或腫瘤性素質(zhì)。

2000年P(guān)ark等[1]描述了一種新的上皮內(nèi)病變類型SMILE，不同于HSIL和原位腺癌，由不含黏液的復(fù)層上皮細(xì)胞及含有胞內(nèi)黏液的上皮細(xì)胞構(gòu)成，周邊細(xì)胞可呈柵欄狀排列，胞漿透亮。WHO（2014年）女性生殖器官腫瘤組織學(xué)分類中，SMILE被認(rèn)為是原位腺癌的一種新特殊亞型[2]。Boyle等[14]回顧性分析了69例SMILE標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)這些病變更多地發(fā)生于子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，起源于儲(chǔ)備細(xì)胞，形態(tài)學(xué)介于HSIL與原位腺癌之間，且常常合并存在，多伴發(fā)HSIL，其次是原位腺癌或浸潤(rùn)性癌[15-17]。經(jīng)典的原位腺癌可見(jiàn)明確腺腔結(jié)構(gòu)，腺上皮呈立方狀或柱狀，較少見(jiàn)復(fù)層細(xì)胞[18]。SMILE與HSIL最大的區(qū)別在于復(fù)層細(xì)胞胞漿內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)黏液空泡。因此，目前更傾向于認(rèn)為SMILE是具有獨(dú)立形態(tài)學(xué)特征的病變。另外有個(gè)別病例報(bào)道于少見(jiàn)部位（如陰莖）也可發(fā)生SMILE且與高危型HPV感染密切相關(guān)[19]。隨著對(duì)SMILE及ISMC更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在感染HPV的其他部位（如陰道、肛門、口腔、咽喉等）也有可能發(fā)現(xiàn)類似病變[20]。

子宮頸ISMC是形態(tài)學(xué)類似于SMILE的侵襲性癌，目前對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)及歸屬尚未達(dá)到共識(shí)，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為其是腺癌的一種亞型[15]。文獻(xiàn)報(bào)道，ISMC在形態(tài)學(xué)上如巢片狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列、細(xì)胞胞漿透亮或有黏液空泡、核分裂像易見(jiàn)，間質(zhì)散在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等[4-7， 10]。上述特點(diǎn)在本例中均有體現(xiàn)，另外本例還觀察到腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀外生性生長(zhǎng)，局灶區(qū)域有腺腔樣的結(jié)構(gòu)，擴(kuò)充了對(duì)ISCM形態(tài)學(xué)譜的認(rèn)識(shí)，也更支持該病變傾向于是一種特殊類型腺癌這一觀點(diǎn)。在免疫表型上，ISMC與SMILE的表達(dá)類似，腫瘤細(xì)胞P16、CK7、癌胚抗原往往彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，Ki67較高。P40、P63多陰性或僅局灶基底細(xì)胞陽(yáng)性，CK5/6陰性或者局灶弱陽(yáng)性[4-7， 10]。PAS染色和黏液染色可顯示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中的黏液[7， 10， 15]。本例的免疫組化及特殊染色均符合上述特征。但是目前文獻(xiàn)對(duì)于IMP3的表達(dá)情況說(shuō)法不一，在SMILE中通常陰性表達(dá)，而在ISMC中則表達(dá)增強(qiáng)，在本例中觀察到腫瘤細(xì)胞呈部分陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)于IMP3在ISMC的表達(dá)情況需要更多的病例總結(jié)發(fā)現(xiàn)[5， 12]。

ISMC需要與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷：①腺樣基底細(xì)胞癌，臨床罕見(jiàn)，大體上一般不形成明確的腫塊，在形態(tài)學(xué)上與ISMC存在許多相似性，包括巢團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，周邊腫瘤細(xì)胞柵欄狀排列，但腺樣基底細(xì)胞癌一般無(wú)黏液細(xì)胞分化，且P63、P16、CD10強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，Ki67一般較低;②黏液表皮樣癌，在子宮頸非常罕見(jiàn)，與發(fā)生于涎腺者相近，由黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞構(gòu)成，一般無(wú)上皮內(nèi)病變的區(qū)域。間質(zhì)不出現(xiàn)明顯的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，具有t（11;19）（q21;13）CRTC1-MAML2基因融合;③伴有黏液的子宮頸良性腺體增生[4， 7， 10]。ISMC臨床罕見(jiàn)，容易漏診，接診醫(yī)師需要提高警惕。

在臨床治療方面，文獻(xiàn)中提及的子宮頸ISMC治療方式多數(shù)與子宮頸癌的治療方式相似，以手術(shù)切除、放化療相結(jié)合為主。近年來(lái)有報(bào)道子宮頸癌的生物治療也有一定效果。但由于目前子宮頸ISMC病例報(bào)道少，病例資料有限，規(guī)范的臨床診治管理途徑有待進(jìn)一步的研究[21]。

綜上所述，子宮頸ISMC是形態(tài)學(xué)上類似于SMILE的浸潤(rùn)性癌，目前相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量有限，本文首次在細(xì)胞學(xué)涂片中報(bào)道總結(jié)了ISMC的細(xì)胞學(xué)特征，總結(jié)文獻(xiàn)，向同行強(qiáng)調(diào)了子宮頸ISMC的診斷與鑒別診斷線索，而其更深刻、更廣泛的形態(tài)學(xué)、免疫組化特征有待進(jìn)一步的病例積累和總結(jié)。目前臨床治療多以手術(shù)切除輔助放化療，規(guī)范的臨床管理途徑也有賴于更多的關(guān)注。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-04-12）

（本文編輯：林燕薇）