噬菌體：可以幫助擊敗超級細(xì)菌的微小病毒

想解決細(xì)菌耐藥性難題，可能要指望被我們冷落了幾十年的噬菌體。

噬菌體療法可助力酒精性肝病治療

噬菌體由法國籍加拿大裔生物學(xué)家費利克斯·德赫雷爾（Félix d’Hérelle）于1917年發(fā)現(xiàn)。在許多國家，噬菌體在第二次世界大戰(zhàn)期間被抗生素取代，但在東歐繼續(xù)使用了幾十年。

現(xiàn)在，過度使用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加和超級細(xì)菌的出現(xiàn)，一些科學(xué)家將噬菌體視為抗生素的補充或替代。

噬菌體有深度，抗生素有廣度，合體后實現(xiàn)85%的完美度

來自加州的生物醫(yī)學(xué)工程師托比·內(nèi)格爾（Tobi Nagel）于2014年成立了一個機構(gòu)——全球衛(wèi)生噬菌體（Phages for Global Health，PGH），以幫助發(fā)展中國家應(yīng)對微生物的耐藥性（AMR）。

從業(yè)15年的她對同行冷落噬菌體研究的情況感到失望，因為在她看來，喜歡吃細(xì)菌的病毒能快速突破抗生素的耐藥性瓶頸：“距離這場危機的最壞情況，我們還有30年時間；而噬菌體可以在不到10年的時間內(nèi)被制成藥物。而令我沮喪的是，在美國研發(fā)這些噬菌體藥物通常需要10億美元的投入，顯然，這并不適合發(fā)展中國家的大多數(shù)民眾?！?/p>

內(nèi)格爾表示：“從理論上說，噬菌體應(yīng)比常規(guī)藥物更便宜，開發(fā)速度更快，也更有希望最小化細(xì)菌耐藥性，且無副作用。此外，它們可以在相對簡單的設(shè)備中生產(chǎn)，較低的設(shè)備要求顯然利于發(fā)展中國家的科學(xué)家開展研發(fā)工作。”

過去10年，歐洲和美國重啟噬菌體療法研究；但這些研究在發(fā)展中國家仍處于起步階段。PGH希望促進技能和知識的轉(zhuǎn)讓。

噬菌體的缺點是比抗生素慢。它們不是現(xiàn)成的，不能在緊急情況下使用，通常需要時間來找到合適的噬菌細(xì)胞來瞄準(zhǔn)相關(guān)的細(xì)菌。它們光譜狹窄，比化學(xué)藥物更不穩(wěn)定。過去十年，PGH希望促進技能和知識的轉(zhuǎn)讓。

噬菌療法往往以個性化的方式使用，這使得比較變得困難，而且它們可能更有效對抗某些細(xì)菌，而抗生素對另一些細(xì)菌則更有效，因此新的研究表明，最好同時結(jié)合兩種細(xì)菌。噬菌激素治療中心（如波蘭和格魯吉亞的噬菌治療中心）成功率為75%～85%。

需要更多的研究，以了解噬菌體的使用是否對人體有任何負(fù)面影響，但到目前為止，幾乎沒有副作用的報道。

PGH在行動

萊斯特大學(xué)微生物學(xué)教授、PGH培訓(xùn)師瑪莎·克洛基（Martha Clokie）說：“發(fā)展中國家有特定的需要。即使是常見的細(xì)菌感染也會與特定國家相關(guān)。例如，沙門氏菌食物中毒是全世界的問題，但每個非洲國家都可能有不同的菌株，因此需要特定的噬菌體?！弊?017年以來，PGH在非洲舉辦了4個為期2周的講習(xí)班，培訓(xùn)了約100名科學(xué)家，這些科學(xué)家又將自己學(xué)到的知識傳授給了1 000多名學(xué)生。

烏干達麥克雷雷大學(xué)的微生物學(xué)家杰斯卡·納卡烏瑪（Jesca Nakavuma）于2017年主持了第一次PGH培訓(xùn)。納卡烏瑪說：“烏干達農(nóng)民使用抗生素的量是巨大的，這對耐

含有噬菌體的瓊脂平板，來自印度班加羅爾的實驗室藥細(xì)菌而言，它們便有了更多適應(yīng)人類的進化機會?！痹诜侵蘼?lián)盟的資助下，她正在生產(chǎn)針對水產(chǎn)養(yǎng)殖魚類病原體的噬菌體雞尾酒，現(xiàn)在她希望將這種雞尾酒推向市場。

PGH的講習(xí)班結(jié)束時，受訓(xùn)人員學(xué)會了如何從自然界獲取噬菌體，如何分離出針對目標(biāo)細(xì)菌的特定噬菌體并對其進行表征，以及如何利用DNA測序技術(shù)篩選出無不良遺傳特性的噬菌體。

類似的活動也即將開赴東南亞推進知識傳播，某位來自馬來西亞高校的大學(xué)講師曾發(fā)出這樣的期待：“在馬來西亞開展的培訓(xùn)將使更多東南亞國家的研究人員對噬菌體的應(yīng)用產(chǎn)生興趣。它們不僅能為人類的健康作出貢獻，還可以服務(wù)于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和食品領(lǐng)域。”

不過由于COVID-19大流行，PGH原計劃在馬來西亞舉行的第5次講習(xí)班被推遲到2021年。

噬菌體的臨床應(yīng)用困難重重

此外，PGH也在協(xié)調(diào)兩個由來自歐洲、北美和非洲的多個科研機構(gòu)參與的跨國研究計劃。內(nèi)格爾表示：“在肯尼亞，與我合作的兩個團隊正在研究針對大腸彎曲桿菌和沙門氏菌的噬菌體雞尾酒。這是第一個計劃，其最終目的是以此凈化禽肉——許多食源性感染都由這兩種細(xì)菌引起。第二個項目旨在測試孟加拉國的霍亂噬菌體能否在臨床上發(fā)揮效用，如若可行，就把它用于剛果民主共和國的霍亂治療?！?/p>

一些國家已經(jīng)有能力生產(chǎn)用于食品凈化的噬菌體藥物，但要想開發(fā)出可以針對人類的噬菌體療法，還存在許多困難。

缺乏符合國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗意味著：獲得的噬菌體或不存在或僅限于同情性使用。許多國家缺乏適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管框架。在西方國家，藥品生產(chǎn)在進入市場之前必須遵守嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。GMP 標(biāo)準(zhǔn)可將藥物的生產(chǎn)成本提高 10 倍，這是主要障礙。

WHO尚未在其應(yīng)對耐藥性的計劃中正式納入噬菌體療法，但內(nèi)格爾表示，如果新的臨床試驗帶來好消息，這種情況可能會改變。

資料來源 The Guardian