T細(xì)胞與神經(jīng)元的對(duì)話

科學(xué)家證實(shí)免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的對(duì)話對(duì)健康的社會(huì)行為、學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要。

星形膠質(zhì)細(xì)胞有著被稱為“足”的長(zhǎng)而細(xì)的延伸，排列在大腦的血管上。這些細(xì)胞的“足”上含有水通道，可以讓腦脊液（包括其中的分子）進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，然后通入大腦，在那里腦脊液可以與神經(jīng)元直接相互作用

提洛昂·布羅姆巴赫爾（Tiroyaone Brombacher）坐在她位于開(kāi)普敦大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，觀察一只白化小鼠在一米寬且裝滿水的浴缸里游泳的視頻。這只缺少一種名為白介素13（IL-13）的免疫蛋白的動(dòng)物正在尋找一個(gè)可以休息的地方，但它卻找不到位于泳池一端，就在水面下的透明有機(jī)玻璃平臺(tái)。相反，它在浴缸里游來(lái)游去穿梭數(shù)次，才終于找到可以歇腳的平臺(tái)。經(jīng)過(guò)一次又一次反復(fù)試驗(yàn)，這只小鼠還是找不到平臺(tái)的位置。與此同時(shí)，野生型小鼠學(xué)習(xí)起來(lái)就相當(dāng)快，它們可以反復(fù)游到平臺(tái)所在位置上?！爱?dāng)你取出小鼠的IL-13，它就喪失了學(xué)習(xí)能力。” 布羅姆巴赫爾說(shuō)道。她研究心理學(xué)、神經(jīng)學(xué)和免疫學(xué)的交叉學(xué)科。

出于好奇，布羅姆巴赫爾決定解剖小鼠的大腦和海綿狀膜——稱作腦脊膜，它將神經(jīng)組織與顱骨分隔開(kāi)。她想知道神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)是否通過(guò)像IL-13這樣的蛋白質(zhì)進(jìn)行交流。2017年她在相關(guān)報(bào)告中稱，野生型小鼠的腦脊膜中充滿了IL-13細(xì)胞因子，而敲除型小鼠卻沒(méi)有。布羅姆巴赫爾和她的同事總結(jié)道，事實(shí)上，免疫蛋白就分布在大腦外側(cè)，它們?cè)趯W(xué)習(xí)和記憶中扮演重要角色。

早在2004年，相關(guān)嚙齒動(dòng)物的研究表明，神經(jīng)細(xì)胞和其支持細(xì)胞釋放出信號(hào)，使免疫系統(tǒng)被動(dòng)監(jiān)控大腦中的病原體，毒素，以及在學(xué)習(xí)和記憶形成過(guò)程中可能產(chǎn)生的碎片作為回應(yīng)， 免疫系統(tǒng)的分子可以與神經(jīng)元交流，從而影響學(xué)習(xí)、記憶和社會(huì)行為。本研究工作，連同對(duì)大腦的常駐型免疫細(xì)胞（即小膠質(zhì)細(xì)胞）的研究，推翻了自20世紀(jì)40年代以來(lái)存在的成見(jiàn)，即大腦擁有“免疫特權(quán)”，它與免疫系統(tǒng)完全隔絕。

免疫-神經(jīng)交流

盡管T細(xì)胞很少與神經(jīng)組織直接接觸，但免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間存在著幾種交流途徑。當(dāng)腦脊液（CSF）從大腦深處血管周圍的空間流入神經(jīng)組織然后再流出時(shí)，這種交流就會(huì)發(fā)生。當(dāng)動(dòng)物學(xué)習(xí)新的信息時(shí)，改變神經(jīng)回路會(huì)釋放出信號(hào)，使免疫系統(tǒng)做出應(yīng)答。腦級(jí)膜（將神經(jīng)組織與顱骨分離-的海綿狀膜）中的免疫系統(tǒng)也會(huì)監(jiān)測(cè)來(lái)自大腦的腦脊液是否有感染或損傷的跡象。

1 腦脊膜的最內(nèi)層，即軟腦膜，位于大腦的邊緣，將神經(jīng)組織與周圍的液體和組織分離開(kāi)來(lái)。但是存在于薄纖維組織的間隙使得血管能夠延伸到大腦深處。2 沿著大腦血管，有一層緊密排列的內(nèi)皮細(xì)胞層，它們與星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起（或稱為“足”）共同組成了血腦屏障，阻止血液進(jìn)入該器官。但是位于軟腦膜和腦膜上層之間的腦脊液能沿著內(nèi)皮排列的血管向下流動(dòng)。3 當(dāng)動(dòng)脈隨著心臟的每一次跳動(dòng)而搏動(dòng)時(shí)，腦脊液便通過(guò)AQP4水通道進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞的足部。這種腦脊液可以攜帶來(lái)自免疫系統(tǒng)的信號(hào)，如細(xì)胞因子IL-17、IL-4和干擾素伽馬，它們也可能直接與神經(jīng)元交流。4 細(xì)胞因子還可以觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等分子，影響學(xué)習(xí)、記憶和社交。5 腦脊液一旦進(jìn)入大腦，就會(huì)與神經(jīng)組織的細(xì)胞外液混合，清除排出的細(xì)胞廢物，連同毒素、病原體衍生的抗原和正常神經(jīng)重組形成的碎片。然后這些液體通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞的足被推出大腦，進(jìn)入血管周圍的空間，在那里它可以與γδT細(xì)胞相互作用。這些T細(xì)胞可能會(huì)通過(guò)釋放IL-17等細(xì)胞因子來(lái)做出應(yīng)答，這些細(xì)胞因子可以流回大腦，盡管這一點(diǎn)尚未得到證實(shí)。6 隨后，腦脊液被輸送到腦脊膜的淋巴管，然后被沖入頸部的淋巴結(jié)，那里有更多的T細(xì)胞等待著“巡視”這些液體并做出應(yīng)答。

布羅姆巴赫爾和其他科學(xué)家現(xiàn)在正著手研究神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的交流是如何發(fā)生的。在2012年，分子成像顯示，熒光標(biāo)記的蛋白質(zhì)可以流過(guò)神經(jīng)支持細(xì)胞的投影層，也就是所謂的星形膠質(zhì)細(xì)胞的“足”。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種星形細(xì)胞，位于神經(jīng)和腦膜組織的邊緣處，并沿大腦血管分布；它們的“足”層是腦脊液（CSF）——一種包裹大腦和脊髓的水狀液體——與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元之間的屏障。科學(xué)家認(rèn)為，如果這些熒光標(biāo)記的分子能夠穿過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入大腦，那么基于腦脊液的免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)也可以，因?yàn)樗鼈凅w積更小。

實(shí)驗(yàn)還表明，血液中的細(xì)胞因子可以穿越血腦屏障，并可能影響神經(jīng)元。血腦屏障除了包含星形膠質(zhì)細(xì)胞足組成的壁外，還包括包圍在大腦血管周圍的一層緊密的內(nèi)皮細(xì)胞層。布羅姆巴赫指出，第三種交流方式是通過(guò)免疫細(xì)胞因子與星形膠質(zhì)細(xì)胞本身的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的：信號(hào)分子似乎根本不需要穿透神經(jīng)組織就能影響大腦。例如，她的研究工作展示了像IL-13這樣的細(xì)胞因子是如何刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和其他可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育、影響學(xué)習(xí)和記憶的蛋白質(zhì)的。

這一系列工作促進(jìn)了神經(jīng)免疫學(xué)的迅速發(fā)展，使之涌現(xiàn)出越來(lái)越多的研究領(lǐng)域。這些研究領(lǐng)域重點(diǎn)聚焦于神經(jīng)系統(tǒng)在行使正常功能中利用免疫細(xì)胞的方式，以及這種相互作用在學(xué)習(xí)、記憶、社會(huì)行為以及神經(jīng)疾病中發(fā)揮的作用。一些研究人員甚至提出，免疫系統(tǒng)可能是治療某些形式的認(rèn)知受損的關(guān)鍵。

影響認(rèn)知的細(xì)胞因子

目前就職于圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的喬納森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）是最早將免疫系統(tǒng)和大腦功能聯(lián)系在一起的幾個(gè)研究小組的成員。2004年，基普尼斯和他的同事們發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有獲得性免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞）的小鼠在游泳時(shí)很難記住水下平臺(tái)的位置。幾年后，該研究小組重點(diǎn)研究了一種叫做白介素4（IL-4）的T細(xì)胞因子，它可以幫助免疫系統(tǒng)功能正常的小鼠形成關(guān)于水下平臺(tái)位置的長(zhǎng)期記憶。IL-4由體內(nèi)的T細(xì)胞分泌，可以遷移到腦脊膜，并以某種方式影響大腦。

在這項(xiàng)工作的后續(xù)研究中，當(dāng)時(shí)還是基普尼斯手下的博士后，現(xiàn)在是杜克大學(xué)神經(jīng)外科助理教授的安東尼·菲利亞諾（Anthony Filiano）發(fā)現(xiàn)，缺少T細(xì)胞的小鼠不會(huì)像正常小鼠那樣參與社交活動(dòng)。如果免疫缺陷小鼠在大約四周大的時(shí)候接受免疫細(xì)胞注射，它們的社交能力則會(huì)增強(qiáng)，在進(jìn)行補(bǔ)充免疫幾周后就能模仿正常小鼠的行為。對(duì)從兩組小鼠獲得的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，干擾素伽馬——一種機(jī)體抵御病毒和細(xì)菌性病原體所必需的細(xì)胞因子——與社交性相關(guān)。

為了觀察干擾素伽馬是否對(duì)大腦有直接影響，菲利亞諾和他的合作者敲除了小鼠前額葉皮層神經(jīng)元中的細(xì)胞因子受體基因。前額葉皮層是一個(gè)對(duì)于社會(huì)行為很重要的區(qū)域。小鼠在與其他小鼠的交流互動(dòng)上所花時(shí)間減少，表明它們的社交欲望降低；該結(jié)果為表明來(lái)自腦脊膜T細(xì)胞的干擾素伽馬直接作用于皮層神經(jīng)元提供了證據(jù)。

受到基普尼斯和菲利亞諾所做工作的啟發(fā)，布羅姆巴赫爾和她的同事們決定建立一個(gè)類似的實(shí)驗(yàn)。研究小組首先在水迷宮中對(duì)IL-4基因敲除型小鼠和野生型小鼠進(jìn)行了對(duì)比測(cè)試，并成功復(fù)制了基普尼斯的原始結(jié)果——免疫缺陷型小鼠的學(xué)習(xí)能力受損。之后，布羅姆巴赫爾在缺少IL-13（IL-13與IL-4關(guān)系密切）的小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并得到了更引人注目的結(jié)果?！皩W(xué)習(xí)能力完全喪失了?！彼f(shuō)道。這兩種細(xì)胞因子均明顯影響學(xué)習(xí)能力，但I(xiàn)L-13的作用似乎比IL-4更顯著，這可能是由一些潛在的生物化學(xué)因素造成的：IL-13和IL-4共享一個(gè)位于細(xì)胞表面的稱為IL-4受體阿爾法的受體，但除此之外，IL-13還可以通過(guò)另一種受體傳遞信號(hào)。布羅姆巴赫爾正在進(jìn)行移除該細(xì)胞受體的實(shí)驗(yàn)，看看這樣的小鼠在水迷宮中的表現(xiàn)會(huì)發(fā)生什么變化。

關(guān)注免疫系統(tǒng)可能是治療某些形式的認(rèn)知受損的關(guān)鍵。白介素17參與學(xué)習(xí)和社交的證據(jù)也越來(lái)越多。2016年，麻省理工學(xué)院麥戈文大腦研究所的格洛麗亞·崔（Gloria Choi）及其同事將細(xì)胞因子與幼鼠身上出現(xiàn)的類似于人類自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的跡象聯(lián)系了起來(lái)。特別地，在懷孕期間有過(guò)被感染經(jīng)歷的動(dòng)物生下的幼仔會(huì)表現(xiàn)出類似自閉癥譜系障礙的行為特征。研究人員發(fā)現(xiàn)，白介素17（IL-17）是機(jī)體分泌的免疫信號(hào)中的一種，可以幫助對(duì)抗病原體，感染了病毒的母鼠生出的幼鼠與未感染過(guò)病毒的母鼠生出的幼鼠相比，其腦細(xì)胞中IL-17受體含量更高。在妊娠期使用藥物阻斷IL-17受體，可以保護(hù)幼崽免受母體較高含量IL-17的影響；這些幼崽出生后不會(huì)表現(xiàn)出自閉癥譜系障礙的特征行為問(wèn)題。刺激IL-17的釋放或者直接對(duì)細(xì)胞因子的釋放進(jìn)行管理也可以減弱曾經(jīng)在子宮內(nèi)暴露于高水平IL-17的年輕和年老的成年小鼠 的ASD樣癥狀，這表明在發(fā)育過(guò)程中暴露于母體高水平的IL-17中，也反常地“啟動(dòng)”了免疫系統(tǒng)，為其在成熟時(shí)得到細(xì)胞因子的救援做好了準(zhǔn)備。

2019年，里斯本大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家朱莉·里伯特（Julie Ribot）和她的同事們發(fā)現(xiàn)，缺少某種T細(xì)胞或細(xì)胞因子的老鼠在探索Y形迷宮時(shí)，很難形成短期記憶。他們的這一發(fā)現(xiàn)為IL-17的故事又增加了新的內(nèi)容。這與研究人員在水迷宮中發(fā)現(xiàn)的IL-4和IL-13對(duì)長(zhǎng)期記憶形成的影響形成了對(duì)比。里伯特說(shuō)，白介素的不同作用可能與存在于腦脊膜中的可以產(chǎn)生IL-17的γδT細(xì)胞有關(guān)，在短期記憶形成過(guò)程中，它們可以在幾秒鐘內(nèi)發(fā)揮作用。另一方面，產(chǎn)生IL-4和IL-13的T細(xì)胞必須從身體的其他地方被招募到腦脊膜上，這是需要花時(shí)間的，這表明它們支持需要較長(zhǎng)時(shí)間形成記憶的產(chǎn)生，里伯特指出。

然而，γδT細(xì)胞和IL-17在認(rèn)知方面的作用并不僅限于與記憶和自閉癥有關(guān)?；漳崴沟淖钚聦?shí)驗(yàn)表明，這些細(xì)胞及其細(xì)胞因子可能在焦慮中發(fā)揮作用。他的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，γδT細(xì)胞釋放的IL-17與類似焦慮的行為有關(guān)，而從涉及威脅感知和反應(yīng)的皮層區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元中敲除IL-17受體可以減少類似焦慮的行為?；漳崴拐J(rèn)為，這些IL-17相關(guān)論文的主要結(jié)論是相同的?！拔覀冏C明了你的體內(nèi)有一群免疫細(xì)胞身處大腦之外卻影響著大腦內(nèi)部的神經(jīng)元。”

在展開(kāi)研究證明細(xì)胞因子能夠影響學(xué)習(xí)與記憶、焦慮和社交行為的同時(shí)，科研人員開(kāi)始解密T細(xì)胞與神經(jīng)元溝通的渠道。雖然尚不清楚這兩個(gè)系統(tǒng)具體在物理上是如何相互作用的，但已經(jīng)確定了幾種可能性，包括T細(xì)胞通過(guò)與神經(jīng)元相互作用的細(xì)胞因子傳遞的直接信息，以及細(xì)胞因子與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的間接信號(hào)。

免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間的通信線路

一些神經(jīng)科學(xué)家仍然堅(jiān)持認(rèn)為，除某些藥物外，大多數(shù)分子都無(wú)法通過(guò)將大腦與身體其他部分隔離開(kāi)來(lái)的屏障，除非隔離中樞神經(jīng)系統(tǒng)的邊緣層出現(xiàn)破裂。但現(xiàn)在，來(lái)自多個(gè)小組的研究對(duì)這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家梅肯·內(nèi)德戈德（Maiken Nedergaard）的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的一項(xiàng)重要研究，推翻了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為大腦具有免疫特權(quán)的觀點(diǎn)。2012年，她和同事們觀察了熒光和放射性標(biāo)記示蹤劑從腦脊液流入麻醉小鼠的大腦。

具體來(lái)說(shuō)，內(nèi)德戈德的團(tuán)隊(duì)記錄了示蹤劑進(jìn)出動(dòng)物大腦皮層的運(yùn)動(dòng)。大腦皮層是大腦外層褶曲的灰質(zhì)，對(duì)意識(shí)、注意力和記憶的形成至關(guān)重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，攜帶有細(xì)胞因子和其他信號(hào)分子的腦脊液從腦脊膜流入了大腦血管周圍的空間。當(dāng)動(dòng)脈隨著動(dòng)物心臟的每一次跳動(dòng)而搏動(dòng)時(shí)，血管擴(kuò)張，腦脊液被擠壓進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞足部的水通道，然后進(jìn)入大腦。逆向流動(dòng)也會(huì)發(fā)生：進(jìn)入了大腦的腦脊液與細(xì)胞外液或間質(zhì)液混合，并攜帶著等待被清除的廢物蛋白，又通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞被壓回到血管周圍的空間。“梅肯非常優(yōu)雅地將這一點(diǎn)展現(xiàn)出來(lái)，”基普尼斯說(shuō)道，“這徹底推翻了大腦享有免疫特權(quán)的教條?！?/p>

2020年初，斯坦福大學(xué)的安德魯·楊（Andrew Yang）及同事進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，并特別指出，血液中由T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也可以到達(dá)小鼠的大腦。研究人員從動(dòng)物身上抽取血液，分離出血漿蛋白，并用熒光標(biāo)簽進(jìn)行標(biāo)記，然后將其注射回它們所來(lái)源的小鼠血液中。在健康的年輕成年小鼠中，許多熒光標(biāo)記的蛋白質(zhì)穿過(guò)了血腦屏障進(jìn)入大腦組織間液中?！斑@一發(fā)現(xiàn)表明，多種神經(jīng)功能均可被系統(tǒng)蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)?！奔永Ｄ醽喆髮W(xué)圣地亞哥分校的勒本·穆吉（Roeben Munji）和理查德·戴恩曼（Richard Daneman）在與楊共同撰寫的研究評(píng)論中解釋道。

根據(jù)布羅姆巴赫爾的研究，腦脊膜甚至血液中的細(xì)胞因子可能根本不需要進(jìn)入大腦就能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響。IL-13和腦脊液或血液中的其他細(xì)胞信號(hào)分子可以與血腦屏障或大腦周邊的星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用。用IL-13處理培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，可刺激其產(chǎn)生BDNF，同時(shí)也觸發(fā)其膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的產(chǎn)生，這表明神經(jīng)連接正在發(fā)生重組。里伯特對(duì)IL-17的研究也表明，細(xì)胞因子可以刺激小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞向大腦中釋放BDNF。而B(niǎo)DNF和GFAP都與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，它們能夠促進(jìn)突觸的重組。

免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流也可以反向進(jìn)行，來(lái)自于大腦的信號(hào)可以傳遞給海綿狀、膜狀腦脊膜以及身體其他部位的T細(xì)胞。直到幾年前，研究人員還一致認(rèn)為，大腦缺乏相應(yīng)的引流系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)來(lái)清除廢物和運(yùn)輸免疫細(xì)胞。但是對(duì)于基普尼斯來(lái)說(shuō)，身體最重要的器官之一缺乏這樣的排泄系統(tǒng)是完全說(shuō)不通的，所以他和他的同事們就開(kāi)始尋找。2015年，他們發(fā)現(xiàn)了它——老鼠的大腦確實(shí)有淋巴管，將廢物和T細(xì)胞從腦脊膜運(yùn)送到頸部的頸深淋巴結(jié)?！斑@些結(jié)構(gòu)是真正的淋巴管——它們表達(dá)的標(biāo)志物與所有其他組織中的淋巴管是相同的?！彼?dāng)時(shí)對(duì)《科學(xué)家》雜志如是說(shuō)。

在小鼠中，腦脊膜中的T細(xì)胞對(duì)腦脊液進(jìn)行“巡視”，以尋找神經(jīng)元回路發(fā)生變化時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞廢物，無(wú)論這種變化是對(duì)學(xué)習(xí)和記憶形成的應(yīng)答，還是發(fā)生了功能障礙。然后，淋巴結(jié)中的T細(xì)胞就有機(jī)會(huì)檢查腦脊液中是否存在潛在的威脅，比如病原體。追蹤人類大腦中的淋巴系統(tǒng)要困難得多，但是基普尼斯說(shuō)，有一些證據(jù)表明，科學(xué)家在嚙齒動(dòng)物身上的發(fā)現(xiàn)確實(shí)可以轉(zhuǎn)化為人類生物學(xué)。2017年，他和美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所的合作者們利用核磁共振成像（MRI）非侵入性地證實(shí)了人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物腦脊膜中淋巴管的存在。

了解免疫細(xì)胞-神經(jīng)元間的交流——T細(xì)胞對(duì)腦脊液中來(lái)自于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)應(yīng)答方式以及它們?nèi)绾蜗虼竽X發(fā)送信號(hào)——對(duì)于理解神經(jīng)紊亂，如阿爾茨海默氏癥、自閉癥、精神分裂癥，甚至衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降，都是十分重要的。菲利亞諾說(shuō)：“有報(bào)道稱，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都伴隨某種免疫系統(tǒng)失調(diào)。”他指出，識(shí)別出離開(kāi)大腦的液體中的神經(jīng)元的錯(cuò)誤信號(hào)可能有助于開(kāi)發(fā)神經(jīng)紊亂的診斷工具?？紤]到腦脊液可以攜帶細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)元，基普尼斯說(shuō)他懷疑“通過(guò)腦脊液對(duì)病人進(jìn)行（基于免疫的）治療可能是一種非常有效的途徑”。

用細(xì)胞因子治療大腦疾病

開(kāi)發(fā)出能夠注入血液或腦脊液并與大腦交流的分子，需要更好地去理解細(xì)胞因子在生物的一生中是如何影響神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的。例如，干擾素伽馬在影響神經(jīng)回路時(shí)，似乎有兩面性。在基普尼斯對(duì)幼鼠的研究中，細(xì)胞因子對(duì)幼鼠的社交性至關(guān)重要。但一項(xiàng)針對(duì)老年小鼠大腦的分析表明，同樣的細(xì)胞因子可能不利于老年小鼠新神經(jīng)元的產(chǎn)生。

類似的策略可能為治療精神分裂癥等各種神經(jīng)精神疾病提供了一種新的方法。對(duì)精神分裂癥患者血液中免疫細(xì)胞的分析表明，這些人比健康人體內(nèi)有著更高水平的多種細(xì)胞因子，包括IL-13和干擾素伽馬。接受抗炎和抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，與只接受抗精神病藥物治療的患者相比，他們的認(rèn)知問(wèn)題往往更少，這暗示著降低細(xì)胞因子水平可以改善患者癥狀。然而，導(dǎo)致精神分裂癥的神經(jīng)變化尚不清楚，研究表明，當(dāng)某些神經(jīng)元產(chǎn)生低于預(yù)期水平的多巴胺時(shí)，它們會(huì)提醒T細(xì)胞可能出現(xiàn)問(wèn)題了，T細(xì)胞則會(huì)通過(guò)釋放細(xì)胞因子做出應(yīng)答，這些細(xì)胞因子會(huì)引發(fā)與疾病相關(guān)的記憶、學(xué)習(xí)、社會(huì)行為以及抗壓能力方面的缺陷。

菲利亞諾和基普尼斯發(fā)現(xiàn)了可以幫助自閉癥患者的證據(jù)。在對(duì)缺乏T細(xì)胞的小鼠開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些小鼠不僅有社交缺陷，而且它們的神經(jīng)回路極度活躍，而這種神經(jīng)回路的異常活動(dòng)通常發(fā)生在人類自閉癥患者的大腦中。當(dāng)研究小組給小鼠注射免疫細(xì)胞時(shí)，不僅使小鼠的社交行為得到了改善，而且讓小鼠異常的神經(jīng)活動(dòng)也消退了。實(shí)驗(yàn)表明，精心調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)或許能夠逆轉(zhuǎn)這種疾病的認(rèn)知和社交缺陷。

現(xiàn)在，這個(gè)結(jié)果讓菲利亞諾想知道更多。他解釋說(shuō)：“我們真正感興趣的是這些免疫細(xì)胞如何與大腦交流的，這些信號(hào)是如何從免疫細(xì)胞傳遞到神經(jīng)回路的，以及在健康或疾病狀態(tài)下這種交流是如何發(fā)生的。”

資料來(lái)源 The Scientist

通信信號(hào)

越來(lái)越多的小鼠敲除實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)揭示了幾種T細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子能夠影響學(xué)習(xí)、記憶和社交能力。

細(xì)胞因子 認(rèn)知效應(yīng)干擾素γ 社交IL-4 學(xué)習(xí)，長(zhǎng)期記憶IL-13 學(xué)習(xí)，長(zhǎng)期記憶IL-17 短期記憶，焦慮