易慶華 王宏亮 徐婭蕾

【摘要】 目的 探討血液透析濾過聯(lián)合血液灌流對急性中重癥脂源性胰腺炎血糖及胰島功能變化的影響。方法 58例急性中重癥脂源性胰腺炎患者， 根據(jù)治療方案及病情情況不同分為對照組（35例）和治療組（23例）。對照組給予內科治療， 治療組在對照組的基礎上給予血液透析濾過（HDF）+血液灌流（HP）治療。分析兩組患者治療前， 治療后7 d、半年血糖、淀粉酶、糖化血紅蛋白（HbA1c）、C肽、甘油三酯及總膽固醇、尿酸、胰島素水平。結果 治療組血清淀粉酶恢復時間（3.26±0.92）d、尿淀粉酶恢復時間（7.31±1.52）d短于對照組的（6.53±1.24）、（12.42±2.15）d， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前， 治療組血糖水平高于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后7 d、半年， 兩組患者血糖均較治療前明顯降低， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前， 兩組甘油三酯及總膽固醇水平無明顯區(qū)別;治療后7 d兩組甘油三酯及總膽固醇水平都有明顯下降;治療后半年， 治療組甘油三酯及總膽固醇水平較治療后7 d略有下降， 而對照組治療后半年甘油三酯及總膽固醇水平較治療后7 d升高。治療后半年治療組患者HbA1c下降比例大于對照組。治療后半年， 治療組空腹胰島素較治療前升高， 對照組空腹胰島素較治療前降低。治療后7 d治療組尿酸水平明顯下降。結論 HDF+HP聯(lián)合內科方法治療急性中重癥脂源性胰腺炎具有較高的臨床價值， 可以保護胰島B細胞的功能。

【關鍵詞】 血液透析濾過聯(lián)合血液灌流;急性中重癥脂源性胰腺炎;胰島功能;C肽

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.003

【Abstract】 Objective ? To discuss the effect of hemodiafiltration combined with hemoperfusion on blood glucose and islet function in the treatment of moderate-to-severe acute lipogenic pancreatitis. Methods ? A total of 58 patients with moderate-to-severe lipogenic pancreatitis were divided into control group （35 cases） and treatment group （23 cases） according to different treatment regimens and disease conditions. The control group received medical treatment， and the treatment group received hemodiafiltration （HDF） + hemoperfusion （HP） treatment on the basis of the control group. The blood glucose， amylase， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， C-peptide， triglyceride， total cholesterol， uric acid and insulin levels before treatment， 7 d and 6 months after treatment of the two groups were analyzed. Results ? The recovery time of serum amylase （3.26±0.92） d and recovery time of urine amylase （7.31±1.52） d of the treatment group were shorter than （6.53±1.24） and （12.42±2.15） d of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the blood glucose of the treatment group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 7 d and 6 months after treatment， the blood glucose of the two groups was obviously lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the levels of triglyceride and total cholesterol between the two groups; after 7 d of treatment， the levels of triglyceride and total cholesterol in the two groups were significantly decreased; 6 months after treatment， the levels of triglyceride and total cholesterol in the treatment group were slightly lower than those 7 d after treatment， while the levels of triglyceride and total cholesterol in the control group after 6 months of treatment were higher than those before and 7 d after treatment. After 6 months of treatment， the reduction ratio of HbA1c ?in the treatment group was greater than that in the control group. After 6 months of treatment， the fasting insulin in the treatment group was higher than before treatment， and the fasting insulin in the control group was lower than before treatment. The level of uric acid in the treatment group decreased significantly 7 d after treatment. Conclusion ? HDF combined with HP and medical treatment has high clinical value in the treatment of acute moderate-to-severe acute lipogenic pancreatitis， which can protect the function of islet B cells.

【Key words】 Hemodiafiltration combined with hemoperfusion; Moderate-to-severe acute lipogenic pancreatitis; Islet function; C-peptide

急性脂源性胰腺炎是消化系統(tǒng)較為常見的疾病之一[1]。重癥者可導致全身多個系統(tǒng)的損害， 病死率高達15%～20%。血液凈化在治療重癥急性胰腺炎（SAP）方面具有獨特的優(yōu)勢。目前認為， 炎癥介質、細胞因子釋放失控， 過度炎癥反應造成機體免疫調節(jié)的紊亂， 促炎、抗炎因子比例失衡， 甚至高脂血癥， 與病情加重促成多器官功能障礙綜合征（MODS）有關[2]。目前單純通過藥物已經難以解決上述問題， 血液凈化獨特的優(yōu)勢在治療中發(fā)揮越來越重要的作用， HDF+HP除了有效控制患者的液體平衡、氮質血癥、電解質和酸堿平衡之外， 還可以用對流方式來清除中大分子溶質， 同時通過濾過膜吸附部分的中大分子溶質。研究表明， HDF+HP能迅速降低血胰酶濃度， 減輕胰液對組織器官的化學損傷而保護胰島功能[3]。目前血液凈化方法非常成熟， 但是對于血糖管理及胰島細胞功能的保護研究甚少。本文通過探討HDF+HP聯(lián)合內科方法治療急性中重癥脂源性胰腺炎的效果， 為急性中重癥脂源性胰腺炎的臨床治療提供依據(jù)。報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年9月～2019年6月本院58例急性中重癥脂源性胰腺炎住院患者， 其中男46例， 女12例;年齡17～73歲， 平均年齡（42.4±14.4）歲。所有患者均符合中國急性胰腺炎診治指南（2019， 沈陽）中急性胰腺炎（中重癥， 高甘油三酯血癥性）的診斷標準[1]：其中急性脂源性胰腺炎定義為， 具有臨床胰腺炎表現(xiàn)， 伴有器官功能衰竭， 或伴有局部或全身并發(fā)癥。且血甘油三酯≥11.13 mmol/L， 或5.65～11.13 mmol/L范圍內且血清呈乳糜樣者， 并排除其他胰腺炎的常見病因（如膽結石、酒精、藥物、感染等）[1， 4]。將所有患者根據(jù)治療方案及病情情況不同分為治療組（23例）和對照組（35例）。由于患者入院時病情重， 考慮到倫理問題， 沒有隨機分組， 故根據(jù)病情進行分組， 統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)治療組病情比對照組危重。

1. 2 方法 對照組給予內科治療， 即抗生素抗感染、胃腸減壓、生長抑素持續(xù)泵入、灌腸通便治療。治療組在對照組的基礎上給予HDF+HP治療， 患者入院后2～6 h（發(fā)病8～49 h）行HDF+HP治療， 經股靜脈置管建立血液通路， 用血液透析濾過機、麗珠醫(yī)用生物材料有限公司生產HA230型大孔樹脂灌流器進行吸附， 采用大孔非極性樹脂作為吸附劑， 吸附過程持續(xù)2.0～2.5 h， HDF治療時間8 h/d， 甘油三酯下降至5.5 mmol/L后停止該治療。所有患者入院及治療后7 d行血糖、淀粉酶、血清胰島素、C肽、甘油三酯、總膽固醇、肝功等生化指標檢查， 半年后復查血糖、血清胰島素、C肽、甘油三酯、總膽固醇。使用貝克曼公司提供的己糖激酶法檢測血糖， 貝克曼PNP-G底物法麥芽七糖苷法檢測血淀粉酶， 貝克曼終點比色法檢測甘油三酯， 貝克曼氧化酶法檢測總膽固醇， 貝克曼化學發(fā)光法檢測C肽及血清胰島素， 貝克曼重氮法、乳酸脫氫酶法、蘋果酸脫氫酶法及循環(huán)酶法檢測肝功能生化指標?？崭挂葝u素正常值：2.6～23.9 ?U/ml， 空腹C肽正常值1.1～4.4 ng/ml， 血淀粉酶正常值34～150 U/L， 甘油三酯正常值0.4～1.7 mmol/L， 總膽固醇正常值3.0～5.2 mmol/L， 尿酸正常值90～360 μmol/L。

1. 3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 一般材料分析及比較 治療組患者入院時血糖、HbA1c明顯高于對照組， 通過對HbA1c≥7%再分組， 提示治療組入院時HbA1c≥7%有7例、對照組13例， 可以看到兩組中均有發(fā)病前就可能患有糖尿病的患者， 空腹胰島素治療組低于對照組， 58例急性中重癥胰腺炎患者中入院時甘油三酯、總膽固醇無明顯差別， 尿酸治療組明顯高于對照組， 體重無明顯差別， 說明治療組患者病情重于對照組， 見圖1， 圖2， 圖3。由于患者病情重不能做到隨機分組， 本組用了治療前后來比較下降和上升比值進行分析。

2. 2 兩組治療前后血清淀粉酶及尿淀粉酶恢復時間比較 ?治療組血清淀粉酶恢復時間（3.26±0.92）d、尿淀粉酶恢復時間（7.31±1.52）d短于對照組的（6.53±1.24）、（12.42±2.15）d， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 3 兩組治療前、治療后7 d、治療后半年血糖水平比較 治療前， 治療組血糖水平高于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后7 d、半年， 兩組患者血糖均較治療前明顯降低， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 4 兩組治療前、治療后7 d、治療后半年甘油三酯及總膽固醇水平比較 治療前， 兩組甘油三酯及總膽固醇水平無明顯區(qū)別;治療后7 d兩組甘油三酯及總膽固醇水平都有明顯下降;治療后半年， 治療組甘油三酯及總膽固醇水平較治療后7 d略有下降， 而對照組治療后半年甘油三酯及總膽固醇水平較治療后7 d升高。見圖4， 圖5。

2. 5 兩組治療前、治療后半年HbA1c比較 兩組患者入院時HbA1c有明顯差別， 通過HbA1c≥7%再分組后可以看到治療半年后治療組患者HbA1c下降比例大于對照組。見圖6， 圖7。

2. 6 兩組治療前、治療后半年C肽和胰島素比較 由于在臨床工作中不可能做到隨機分組， 從生化指標來看治療組病情重于對照組， 治療后半年治療組患者的C肽下降比例小于對照組。治療后半年， 治療組空腹胰島素較治療前升高， 對照組空腹胰島素較治療前降低。見圖8， 圖9， 圖10。

2. 7 兩組治療前、治療后7 d尿酸比較 治療后7 d治療組尿酸水平明顯下降， 由于沒有觀察半年后的尿酸變化， 項目組成員考慮因為尿酸是小分子物質， 容易通過血液凈化消除。見圖11， 圖12。

3 討論

急性胰腺炎（AP）是臨床常見的急危重癥， 可由膽源性、酒精性、暴飲暴食、高脂血癥等原因引起， 病情危急。急性中重癥脂源性胰腺炎多伴有嚴重的全身炎癥反應， 免疫功能紊亂， 水和電介質及酸堿平衡失調， 甚至多器官功能障礙[5]。高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）的發(fā)病機制錯綜復雜， 高濃度不飽和脂肪酸可促使鈣超載發(fā)生， 鈣超載可促使內質網(wǎng)發(fā)生應激反應， 導致細胞凋亡， 進而導致胰腺組織壞死;同時促進酶原激活， 導致胰腺自身消化;促進磷脂酶A2（PLA2）的活化， 進一步促進PLA和血栓素A2（TXA2）的生成， 導致微循環(huán)障礙， 進而促進氧自由基產生;導致炎性介質釋放， 引起一系列損傷[6]， 高濃度的乳糜微粒增加了血液粘滯度， 血流緩慢引起胰腺缺血和酸中毒， 產生的酸性環(huán)境進一步增強游離脂肪酸（FFA）的毒性[6]。臨床上， AP患者高血糖非常普遍， 未能受到足夠的重視， 血糖是觀察病情發(fā)展和預后較敏感、簡便、直觀的參考指標之一， 而胰島B細胞的功能損傷應引起臨床醫(yī)務人員的高度重視。急性脂源性胰腺炎出現(xiàn)血糖升高的機制在于：①應激性高血糖， 主要是在發(fā)病早期， 患者處于應激狀態(tài)時可使交感神經興奮性升高， 使胰高血糖素代償性分泌增多， 出現(xiàn)一過性血糖升高， 一般為輕度升高;②胰腺發(fā)生急性炎癥時， 由于胰腺組織出現(xiàn)微循環(huán)障礙， 導致水腫、缺血、壞死， 影響了胰島素的分泌和排泄， 促使血糖升高;嚴重時甚至可以毀損胰腺的胰島功能， 使血糖升高更明顯， 并出現(xiàn)酮癥酸中毒且重癥急性胰腺炎住院治療費用高[7]。HDF+HP在治療急性脂源性胰腺炎方面具有獨特的優(yōu)勢， 可明顯改善急性脂源性胰腺炎患者腹痛、血象異常的癥狀， 縮短患者住院時間， 改善預后， 提高患者生活質量;HP聯(lián)合HDF治療急性脂源性胰腺炎患者， 能明顯降低患者白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平， 通過有效改善微循環(huán)， 調整免疫失衡[8]。由于透析液中不含糖分， 通過血液凈化可以快速降低血糖， 讓患者快速脫離高糖狀態(tài)， 患者處于禁食狀態(tài)， 容易出現(xiàn)維持內環(huán)境穩(wěn)定。

急性脂源性胰腺炎患者的病情易重癥化是其一大臨床特點[9]。2015年國外兩項研究表明[10， 11]， 急性脂源性胰腺炎患者易發(fā)生持續(xù)性全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS） 和持續(xù)性器官衰竭[11]。2016年， 國內一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)， 急性脂源性胰腺炎患者的胰腺壞死發(fā)生率、感染性胰腺壞死發(fā)生率、器官衰竭發(fā)生率和持續(xù)性器官衰竭發(fā)生率均高于其他病因引起的AP患者。急性脂源性胰腺炎患者的病死率、平均重癥監(jiān)護天數(shù)和住院費用也高于非急性脂源性胰腺炎， 說明急性脂源性胰腺炎患者臨床預后更差， 而且分析顯示急性脂源性胰腺炎患者發(fā)病24 h的血清甘油三酯水平與病情嚴重程度呈正相關[12， 13]。

本文分析了本院2017～2019年出院的58例急性中重癥脂源性胰腺炎患者， 研究結果表明：治療前， 治療組血糖明顯高于對照組;治療后7 d、半年， 兩組患者血糖均較治療前明顯降低。兩組治療前甘油三酯及總膽固醇無明顯區(qū)別， 治療后7 d兩組都有明顯下降;治療后半年， 治療組甘油三酯及總膽固醇水平較治療前、治療后7 d略有下降， 而對照組治療后半年甘油三酯及總膽固醇水平較治療后7 d升高。兩組患者入院時HbA1c有明顯差別， 通過HA1≥7%再分組后可以看到治療半年后治療組患者HbA1c下降比例大于對照組。由于在臨床工作者不可能做到隨機分組， 從生化指標來看治療組病情重于對照組， 治療半年后治療組患者的C肽下降比例小于對照組， 說明血液凈化治療能緩解胰島B細胞功能的衰減， 而比較胰島素指標可以看到治療組患者治療后半年胰島素水平升高， 同樣能夠說明血液凈化能夠保護胰島B細胞功能[14]。治療后治療組尿酸水平明顯下降， 由于沒有觀察半年后的尿酸變化， 項目組成員考慮因為尿酸是小分子物質， 容易通過血液凈化消除， 說明血液凈化能夠快速清除尿酸。

綜上所述， 考慮是否可能是胰淀素和甘油三酯沉積和炎癥因子、高脂毒性導致細胞凋亡是導致病情發(fā)展的重要因素， 通過提高內質網(wǎng)的蛋白降解和自噬系統(tǒng)， 降低內質網(wǎng)氧化應激水平， 減少胰島B細胞的凋亡。使用HDF+HP聯(lián)合內科治療具有較高的臨床價值， 能夠快速降低淀粉酶、尿酸， 持久改善血糖、血脂、HbA1c， 能夠延緩胰腺B細胞的衰減。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組， 中華胰腺病雜志編輯委員會， 中華消化雜志編輯委員會. 中國急性胰腺炎診治指南（2019， 沈陽）. 中華胰腺病雜志， 2019， 19（5）：321-331.

[2] Kumar A， Singh N， Prakash S， et al. Early enteral nutrition in severe acute pancreatitis： a prospective randomized controlled trial comparing nasojejunal andnasogastric routes. J Clin Gastroenterol， 2006， 40（5）：431-434.

[3] 中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病學專業(yè)委員會. 中國急性胰腺炎多學科診治（MDT）共識意見. 中國實用內科雜志， 2015， 95（38）：3103-3109.

[4] 郭旭武， 鄭永平. 高脂血癥性急性胰腺炎的臨床特點及相關分析. 中國基層醫(yī)藥， 2009， 16（9）：1552-1553.

[5] Carr RA， Rejowski BJ， Cote GA， et al. Systematic review ofhypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis： a morevirulent etiology？ Pancreatology， 2016， 16（4）：469-476.

[6] 馬江辰， 保志軍. 高脂血癥性急性胰腺炎的臨床特征分析. 國際消化病雜志， 2019， 39（1）：46-49， 53.

[7] 何文華， 祝蔭， 朱勇， 等. 高甘油三酯血癥與其他病因所致急性胰腺炎的病情嚴重程度及預后比較. 中華醫(yī)學雜志， 2016， 96（32）：2569-2572.

[8] 郭珍臻， 唐承薇. 高甘油三酯血癥性胰腺炎. 臨床內科雜志， 2013， 30（9）：589-590.

[9] Nair S， Yadav D， Pitchumoni CS. Association of diabeticketoacidosis and acute pancreatitis： observations in 100 consecutive episodes of DKA. Am J Gastroenterol， 2000， 95（10）：2795-2800.

[10] Halonen KI， Pettila V， Lepp?niemi AK， et al. Multiple organ dysfunction associated with severe acute pancreatitis. Crit Care Med， 2002， 30（6）：1274-1279.

[11] 黃耀星， 賈林， 聶玉強， 等. 高脂血癥性胰腺炎20年發(fā)病率和臨床特征的分析. 中華胰腺病雜志， 2014， 14（1）：16-20.

[12] 葛春林， 何三光， 郭仁宣. 急性胰腺炎患者血糖和血脂的變化及臨床意義. 中華普通外科雜志， 2001， 16（2）：127-128.

[13] Pan L， Yang Z， Wu Y， et al. The prevalence， awareness， treatment and control of dyslipidemia among adults in China. Atherosclerosis， 2016（248）：2-9.

[14] 鐘玉梅， 李理， 徐瑾. 2型糖尿病胰島β細胞成熟調控的分子機制研究進展. 中國糖尿病雜志， 2018（12）：1047-1049.

[收稿日期：2020-05-27]