動脈自旋標記技術在腎臟的應用研究進展

張莎莎，黃子星，葉錚，萬上

腎臟是一個大的血流器官，無論是良性或惡性、還是急性或慢性疾病，都可能引起腎組織血流的變化。與動態(tài)對比增強(dynamic contrast-enhanced，DCE)相比較，動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)MRI可重復性高，在釓對比劑使用受到限制的情況下具有極大優(yōu)勢，如幼兒、孕婦和患有肝臟和/或腎功能衰竭的患者。它是一種可以通過組織的血流灌注了解器官功能，并且可以無創(chuàng)、安全和定量地檢測器官的血流灌注水平的磁共振成像方法，并且可以獲得其它檢查方法無法提供的信息[1-2]。ASL技術在早期階段主要應用于腦組織的研究，而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)這項技術在外周器官中有著廣闊的應用空間。本文主要對目前臨床上使用ASL技術進行腎臟MRI的現(xiàn)狀進行總結(jié)和分析。

ASL MRI的基本原理和成像序列

1.原理

ASL技術可利用自由擴散的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，不必依賴于外源性對比劑。其圖像信號的采集原理主要是利用磁場產(chǎn)生的射頻脈沖對ROI上游的血流狀態(tài)進行反轉(zhuǎn)處理，被標記的血流進入ROI成像平面完成圖像采集。采集到的圖像信息不僅包括被標記的動脈血，還可體現(xiàn)出采集區(qū)域內(nèi)靜態(tài)組織的成像信號；未利用射頻脈沖標記的血流的ROI圖像作為對照圖像。對標記圖像和對照圖像的信號減影，可以獲得ROI的血管減影圖像及信號變化的區(qū)域。在組織內(nèi)部血液交換過程中，原始血流用特定射頻脈沖標記的血液替換，組織內(nèi)部的T1值發(fā)生改變，同一ROI組織標記前后的T1值的改變也可用減影的方式產(chǎn)生灌注的對比，此方法可獲得組織灌注信息[3]。

2.ASL MRI成像序列

2D-ASL技術：此技術可以間斷性或者持續(xù)性地標記組織中的動脈血[4]。按不同的質(zhì)子標記方法可將ASL分為3類[5]：①脈沖動脈自旋標記(pulsed arte-rial spin labeling，PASL)；②連續(xù)動脈自旋標記(continuous arterial spinlabeling，CASL)；③偽連續(xù)動脈自旋標記(pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL)，其中pCASL具有較高的信噪比和標記效率。更常用的腎灌注成像現(xiàn)在多使用血流量敏感交替反轉(zhuǎn)恢復(flow-sensitive alternating inversion reco-very，F(xiàn)AIR)序列[6-7]。除患者不能配合屏氣外，多數(shù)情況下都會采用屏氣法進行腎ASL掃描。通常情況下屏氣法總掃描時間為2～4 min，單次屏氣掃描時間約為30 s。大多數(shù)患者都能配合。自由呼吸法需要大約30 min的掃描時間，主要應用于不能屏住呼吸的患者。

3D-ASL技術：3D-ASL掃描時間比2D-ASL短，1.5 s內(nèi)可完成的準連續(xù)標記超過10000個，顯著增加了灌注成像的范圍，改善了2D-ASL成像的信噪比低、灌注不均勻等缺點。在腎臟成像中的應用結(jié)果顯示，3D-ASL比2D-ASL更可靠，并可對腎容量進行評估[7]。

ASL技術在腎臟的應用

腎臟在全身實質(zhì)臟器中的血流量在靜息狀態(tài)下占心臟輸出量的20%～25%。腎臟血流灌注的特點是血流分布不均、皮質(zhì)灌注水平高于髓質(zhì)，皮質(zhì)和髓質(zhì)在血液供應中占比分別為94%和6%。腎臟的血流灌注水平通常會有一定的波動，在既往的磁共振腎臟功能成像研究中，正常腎皮質(zhì)的血流量(renal blood flow，RBF)為197～427 mL/(min·100g)，腎髓質(zhì)的RBF為85～126 mL/(min·100g)[6,8-13]。這可能與磁共振裝置模型、ASL序列、參數(shù)設置、后處理軟件、技術以及采集平面內(nèi)流動的質(zhì)子數(shù)(例如，包括大血管)密切相關[9,14]。Gillis等[12]使用ASL技術對健康人進行了兩次重復的腎血流量測量。兩次測量得到腎臟的灌注值、皮質(zhì)灌注值以及腎平均絕對灌注值沒有顯著差異；兩次測量的腎皮質(zhì)灌注量與腎總灌注量的相關性，顯示出ASL技術對血流灌注評估的準確性和可重復性。Cutajar等[10]的研究結(jié)果表明，在長期或短時間內(nèi)使用ASL技術測量腎臟的皮質(zhì)和髓質(zhì)的灌注值，有較高的可重復性。上述研究結(jié)果均表明，ASL技術可用于評估腎臟的血流灌注水平，在評價腎功能方面具有較高的臨床應用價值。

1.腎臟實質(zhì)性腫瘤

泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率最高的為膀胱腫瘤，其次為腎臟腫瘤。ASL技術可較準確的評估腫瘤的血供情況，有助于術前預測腫瘤的病理類型，評價腫瘤的治療效果和預后。Pedrosa等[15]在評估腎功能損害患者腎血管情況的研究中，發(fā)現(xiàn)腎腫瘤的信號水平與其血流量大小有關，腎臟富血供腫瘤的血流灌注在磁共振ASL技術上更容易被檢測到；當腫瘤灌注值與噪聲貢獻水平之間相差三個標準差且其為乏血腫瘤，此時對血流的檢測難度較大。在乏血供腫瘤的檢測中，ASL技術的敏感性較低。由此得出，磁共振ASL技術可以用于檢測腎臟腫瘤的血流灌注情況，即使被檢者的腎功能不全也是可行的。ASL技術可結(jié)合病理學及組織形態(tài)學，腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)病理組織分型包括多種亞型，每種亞型的癌組織血液灌注水平均存在差異，例如嗜酸性腺瘤、乳頭狀癌、嫌色細胞癌、透明細胞癌等在灌注過程中的表現(xiàn)均不同。以病理結(jié)果為基礎，反向分析各種腎癌的灌注特征，發(fā)現(xiàn)灌注值最低的是乳頭狀細胞癌；嗜酸細胞腺瘤在所有類型腎癌中，灌注峰值及均值居首位[16]。一些動物實驗發(fā)現(xiàn)，通過腎ASL MRI檢查可以獲得腎細胞癌的相關活性[17]。術前和術后進行ASL磁共振成像，分析RBF的變化，有助于術后早期的療效預后評價，并預測遠期的治療效果。從已發(fā)表的研究結(jié)果推測，磁共振ASL成像在腎癌病理分型中值得進一步研究，有成為腎癌影像病理分型的潛在臨床價值。

2.急性腎損傷

由于急性腎損傷患者常伴有腎功能不全，ASL技術可以避免增強磁共振檢查過程中行造影劑注射造成的腎負擔，它對腎的灌注更為敏感。當ASL用于評估急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)大鼠模型的腎灌注時，ASL可用于評估正常和AKI大鼠的腎皮質(zhì)灌注的差異性[18]。在對AKI患者腎臟菊粉、氨基馬尿酸清除率和腎臟組織學的研究中[19]， AKI發(fā)生后，ASL可以作為一個預測腎臟灌注損傷的指標 。董建等[20]研究顯示，正常人的血清肌酐和腎皮質(zhì)RBF有較高的相關性(P<0.05)，而AKI患者腎皮質(zhì)、髓質(zhì)和全腎RBF均降低(P<0.05)。ASL灌注成像也可以在不使用對比劑的情況下分析AKI患者的RBF。

3.移植腎

終末期腎病患者在臨床治療中想從根本上治療病癥只能采取腎移植術。腎移植術后如存在急性排斥反應(acute rejection，AR)，會降低其成功率，越臨近術后時間存活率越低。有學者報道使用非對比劑增強磁共振成像技術對移植腎動脈進行評估，但未能評估腎臟功能[21-22]。如果能夠提前發(fā)現(xiàn)AR前趨癥狀、確診并治療AR，則對腎移植術的存活率有提高作用。急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)和AR是導致腎臟移植圍手術期發(fā)生尿少或者無尿的最常見原因。上述兩種疾病通過常規(guī)CT、MR或者實驗室檢查無法準確鑒別。部分機構在腎移植后，利用血氧水平依賴性成像(blood oxygen level dependent，BOLD)檢測腎移植受的血氧水平，但它無法區(qū)分血液氧合水平的變化是由于腎灌注引起還是組織氧合消耗量導致；由于存在血液供應，有時單純腎組織中的表觀自旋-自旋弛豫速率(R2*)測量不能完全代表氧的生物利用度[23]。其他研究者使用擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)和其它成像方法來研究腎功能[24-25]。BOLD與多b值雙指數(shù)模型DWI有良好的相關性，但不能定量檢測移植腎的腎灌注的水平[26]。ASL與臨床指標(血清肌酐和腎小球濾過率)有很好的對應關系，對腎皮質(zhì)灌注值的測量具有良好的可重復性[9]。因此，無創(chuàng)的對AR以及ATN的灌注水平進行評價，區(qū)分腎功能不同程度的損傷的對于腎臟移植術后的患者意義重大，為臨床提供具有重要價值的信息。研究人員通過比較移植腎的灌注和自體腎的灌注，發(fā)現(xiàn)當腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)時，移植腎皮髓質(zhì)的灌注水平明顯低于自體腎(P<0.05)[9]，這可能是由于血流動力學的改變或使用鈣調(diào)磷酸酶來收縮血流量，目的是防止排斥反應。當eGRF<60 mL/(min·1.73 m2)時，移植腎髓質(zhì)的灌注水平低于自體腎(P<0.05)。移植腎皮質(zhì)的灌注水平會受到eGRF的影響，二者之間具有顯著關聯(lián)性，同時eGRF也會影響到自體腎的皮質(zhì)灌注水平。另外，對于腎移植后eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)腎功能良好的患者，自體腎的灌注值明顯高于移植腎[9]。在血流動力學改變后，ASL也可能有助于分析。由此得出，移植腎后可通過ASL檢測腎移植后其灌注水平。

4.腎癌部分切除術后

腎細胞癌發(fā)病率在腎臟惡性腫瘤中排列第一，有86%～95%的成人腎實質(zhì)惡性腫瘤為腎細胞癌[27]。腎癌早期治療多采用腎部分切除方法，T1期腎癌應用腎部分切除術作為常規(guī)治療方法，這一治療方法與根治性腎切除治療效果較為相似，但可減少腎功能的喪失，降低總死亡率[28-29]。腎部分切除手術會導致患者的腎單位有損失，但是腎單位損失程度、腎疤痕愈合程度和術中熱缺血時間均有不同，可導致此類患者發(fā)生殘腎功能不全，繼而導致慢性腎病[30]。因此，若能在術前對術后殘余腎腎功能進行預測，則對治療方案的設計、術后腎功能保護措施的制定有較大幫助。對腎小球濾過率(GFR)進行計算時，主要以腎血流量、腎小球濾過分數(shù)為重要參數(shù)，計算結(jié)果可用于評估腎功能。維持一定水平腎血流量的才能維持腎臟功能正常。若無其它腎臟疾病的影響，腎部分切除術后殘余腎和健康腎的功能一般正常[31-32]；如果腎血流量降低，則腎過濾功能降低。因此，可以用腎血流量評價腎臟濾過功能功能。對手術前后進行對比，術后健側(cè)腎臟RBF降低，患側(cè)殘余腎的血流量增加。導致這一現(xiàn)象的主要原因有術前患者存在腫瘤壓迫正常腎組織，所以患側(cè)腎實質(zhì)出現(xiàn)灌注水平降低、血流減少的情況，從而增加健側(cè)血流代償性現(xiàn)象。腫瘤切除手術后，殘余的腎組織不再被壓迫，血液灌注水平開始呈增加趨勢；對側(cè)腎組織無需對患側(cè)繼續(xù)代償，出現(xiàn)血液灌注水平降低。部分患者健側(cè)腎與殘余腎的血流量都降低，則考慮為患腎恢復障礙、術前基礎差或恢復延遲[33]。對手術前后進行對比，部分術后健側(cè)腎臟的血流量增加，患側(cè)殘余腎的血流量值降低，需要考慮患側(cè)手術時，為保證切緣安全對正常腎實質(zhì)進行了過度切除，進而使殘余腎的血流灌注減少，健側(cè)腎組織血管灌注水平代償性升高。其余部分患者健側(cè)腎與殘余腎的RBF都表現(xiàn)為升高狀態(tài)，導致這一現(xiàn)象的原因可能為健側(cè)腎組織代償狀態(tài)仍不正常或缺血再灌注。需要繼續(xù)對殘余腎的灌注水平進行觀察，看其能否恢復及恢復時間。

ASL與其它檢查方法的比較

1.與動態(tài)磁敏感對比增強技術的比較

動態(tài)磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)成像需要應用外源性順磁對比劑，檢查時將其注入到靜脈內(nèi)，在毛細血管中發(fā)生磁敏效應，使得檢查信號有所不同，從而獲取組織的灌注信息。ASL技術則是應用動脈血中的水質(zhì)為示蹤劑，無需外源性對比劑的應用，是一種無創(chuàng)性檢查，相對于前種技術更具有優(yōu)勢，可重復性好。反向射頻脈沖的應用使得ASL的空間特異性明顯增高，掃描時間大幅度縮短[34]。

2.與BOLD成像的比較

BOLD成像的原理是血液中含有氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白，二者性質(zhì)有差異，因此在BOLD成像上信號特點不同，當他們的比例發(fā)生變化時會產(chǎn)生不同的結(jié)果。BOLD和ASL成像都是非侵入性檢查，使用內(nèi)源示蹤劑并且更容易實現(xiàn)，但在信噪比和時間分辨率方面前者更高，無需脈沖刺激。ASL也有自身優(yōu)勢，尤其體現(xiàn)在下述方面。①空間定位：BOLD效應主要受腎血流量和耗氧量的影響，但對血氧含量變化的區(qū)域定位不準確，ASL則可進行準確定位；②信號量化：ASL可以進行連續(xù)性觀察，比較活動前后變化情況，如基線水平發(fā)生變化，那么可以根據(jù)具體情況確定病理狀況。BOLD在量化方面明顯不足，目前研究顯示基線腎血流量與其BOLD反應無法完全匹配；③能量頻譜：頻率不同對于BOLD信號會產(chǎn)生不同影響，如果為低頻波，有可能出現(xiàn)高振幅信號，因此基頻過低者并不適合該項技術，需要達到0.01 Hz才可。ASL則在這方面就有優(yōu)勢，頻率變化對其影響不大，因此可以用于跟蹤測試；④敏感性：ASL技術可以有效的減少偽影，因而敏感度較高，而BOLD的敏感度受場強影響，只有達到一定高度才能獲取最大敏感度[1,35]。

現(xiàn)階段，磁共振ASL成像技術在應用及發(fā)展中還存在部分限制性因素。如ASL圖像的信噪比較低，不能排除磁敏感偽影的存在，這些因素可能影響對腎血流量的測量精度。后處理計算腎血流量時，反轉(zhuǎn)時間與T1值不一致，腎血流量的測量精度也可能受到影響；此外，手動繪制ROI會增加主觀錯誤的風險，而且ROI的位置、大小和形狀可能會導致測量的腎血流量出現(xiàn)差異。此外，由于解剖關系，腎血流量可能由于鄰近腸道而引起質(zhì)子失相位或部分容積效應而受到影響。ASL技術使用動脈血中氫質(zhì)子作為顯影劑，在評估腎灌注水平上可以做到無外源性對比劑。避免了對比劑所可能導致的一系列不良反應，對腎臟及其疾病的血流灌注進行了定量分析。目前，ASL技術MRI可預測腎臟潛在的可逆性損傷，通過測量腎臟的血流灌注量的變化來評估早期腎損傷，進一步評估治療后腎臟的功能。針對早期腎癌患者腎部分切除術后、術前腎血流灌注的相關指標的測量及對比，能夠?qū)?cè)腎及殘余腎的功能有較為明確的評估。ASL磁共振成像技術在腎臟疾病的臨床診治中可發(fā)揮重要作用。